Оксид азота как средство лечения СOVID-19: новое направление исследований
Ингалируемый оксид азота (NO) обладает селективным вазодилатирующим действием в отношении легочных сосудов, не оказывая системного воздействия на гемодинамику. Снижая сосудистое сопротивление в вентиллируемых участках легких, NO улучшает вентилляционно-перфузионное отношение и может увеличивать системную оксигенацию. NO десятилетиями используется в лечении пациентов с легочной гипертензией, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), правожелудочковой недостаточностью после кардиохирургических вмешательств или пересадки легких. NO используется как «спасительное» мероприятие при экстремальной гипоксии, для уменьшения потребности в ЭКМО, а также оптимизации ИВЛ при ОРДС. На новостном ресурсе Medscape опубликовано интервью Lorenzo Berra, медицинского директора по респираторной поддержке в Massachusetts General Hospital, также занимающегося исследованиями в области анестезиологии в Harvard Medical School, посвященное возможной роли NO в лечении COVID-19.
Помимо вазодилатирующего действия, NO обладает еще рядом свойств, ценных в лечении пациентов с COVID-19: он является бронходилататором, обладает противовоспалительным действием, а также уменьшает аггрегацию тромбоцитов, что снижает вероятность тромбообразования. Наконец, группа доктора Berra рассматривает гипотезу о вирулицидном действии NO. Они опираются на некоторые исследования, которые проводились в отношении SARS. Так, было показано, что применение ингаляции NO у пациентов с ОРДС существенно ускоряет улучшение рентгенологической картины, что не может быть связано только с улучшением оксигенации (https://www.medscape.com/viewarticle/478772). В другом исследовании было показано, что in vitro NO оказывает ингибирующее действие на вирус SARS-СoV (https://pubmed.
Вазодилатирующего эффекта с улучшением оксигенации можно достичь при использовании небольшой дозы NO — стартуя с 20-40 ppm. Однако предполагается, что вирулицидный эффект может быть достигнут при использовании высоких доз NO (в клинических исследованиях сейчас тестируются дозы до 250 ppm). Ограничением для использования NO является низкая фракция выброса ЛЖ, особенно в случае развития острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких. Доктор Berra указывает, что применение NO требует контроля уровня диоксида азота, метгемоглобина, а также почечной функции.
По материалам:
Can Nitric Oxide Prevent COVID-19 Infection or Progression? — Medscape — May 26, 2020
https://www.medscape.com/
Текст: Шахматова О.О.
Окись азота продлевает жизнь, выяснили биологи из России и США
Как сделали открытие
Авторы открытия — группа ученых, в которую вошли сотрудники Медицинской школы Нью-Йоркского университета (США) и специалисты московского центра ГосНИИгенетика, работающие в рамках проекта по изучению старения «Геронлаб», поддержанного российским фондом «Династия».
Объектом внимания биологов стал маленький круглый червячок Caenorhabditis elegans — один из самых популярных организмов, используемых в работах по изучению старения. Ученые обратили внимание на то, что C. elegans, в отличие от многих других животных и человека, сам не «производит» NO, но при этом живет относительно нормально.
«Поставщиком» окиси азота для него стали клетки сенной палочки Bacillus subtilis — бактерии, входящей в пищевой «рацион» червячка, и выделяющей наружу NO.
Исследователи накормили одну группу C. elegans этими нормальными бактериями, а другую группу — микробами, у которых был искусственно «выбит» ген, отвечающий за выработку окиси азота. В итоге червячки из первой группы доживали в среднем до двух недель — примерно на 15 процентов дольше своих собратьев, питавшихся «дефектной» сенной палочкой.
Биологи обнаружили, что окись азота из клеток бактерий проникала в ткани кишечника C. elegans, где управляла работой 65 генов, некоторые из которых связаны со старением и реакцией клеток на стрессы. Это «дирижирование» происходило не напрямую, а через два белка hsf-1 и daf-16, участвующих в транскрипции — «считывании» генетической информации с молекул ДНК.
Удивительный результат
«Прямого доказательства роли окиси азота в старении и устойчивости клеток к стрессу до сих пор не было», — сообщил РИА Новости руководитель работы, один из самых цитируемых в мире биологов из России профессор Евгений Нудлер (Evgeny Nudler).
По его словам, сам факт, что молекула, «производимая» в одном организме, в данном случае бактерии, напрямую регулирует целый ряд генов другого организма, — это само по себе удивительно.
«Еще более удивительно, что ключевыми мишенями окиси азота оказались хорошо известные регуляторы старения — транскрипционные факторы, которые, кстати, консервативны в эволюции от червей до человека. Поэтому, в принципе наши данные могут быть экстраполированы и на млекопитающих», — отметил Нудлер.Теперь авторы работы намерены выяснить конкретный вклад регулируемых NO генов в старение и другие процессы в организме, добавил ученый.
Нитроглицерин замедлит старение?
Поскольку эффект от приема нитроглицерина для расширения сосудов сердца связан с дополнительным «производством» NO в организме, логично предположить, что этот препарат может сыграть свою роль и в замедлении старения. Такой подход имеет смысл, считает Нудлер.
«На самом деле нитроглицерин вполне может служить геропротектором (веществом, тормозящим старение — ред.
), так как количество окиси азота падает с возрастом, и его частичное восполнение должно оказывать положительное действие в общем, не только на артериальное давление», — отметил ученый.
«Однако, к сожалению, к нитроглицерину наступает привыкание, и он перестает со временем оказывать свое терапевтическое действие, по крайней мере, на сердечно-сосудистую систему», — уточнил он.
Окись азота и судьба человека
Бесцветный газ — окись азота — всегда считался вредным для организма человека. Инженеры разрабатывают более совершенные двигатели внутреннего сгорания, в меньшей степени загрязняющие атмосферу окисью азота, конструируют системы регенерации окиси азота в другие вещества. Но в конце ушедшего века ученые неожиданно обнаружили, что окись азота присутствует в любом живом организме в довольно больших концентрациях. И не просто присутствует, а управляет важнейшими физиологическими процессами.Профессор Анатолий Федорович Ванин, впервые обнаруживший радикалы окиси азота в живых клетках, беседует с нобелевским лауреатом Робертом Форшготтом, впервые описавшим явление, обусловленное действием окиси азота.
Электронная формула окиси азота (NO).
Наука и жизнь // Иллюстрации
Схема физиологических воздействий окиси азота на тонус сосудов.
‹
›
Окись азота (химическое название — оксид азота) — новая «путеводная звезда» в медицине, указывающая направление поиска лекарственных средств против множества болезней. Именно так считают сейчас большинство исследователей.
Лавинообразный рост числа публикаций по исследованию роли окиси азота в биологических объектах дал основание Американской ассоциации развития науки и авторитетному научному журналу «Science» («Наука») назвать в 1992 году окись азота молекулой года.
Чем же продиктован такой все возрастающий научный интерес к окиси азота?
Оказалось, что окись азота управляет как внутриклеточными, так и межклеточными процессами в живой клетке. Многие болезни — гипертония, ишемия миокарда, тромбозы, рак — вызваны нарушением физиологических процессов, которые регулирует окись азота.
Именно по этой причине окись азота представляет огромный интерес для биологов и медиков самых разных специальностей.
Нейрофизиологи и нейрохимики интересуются окисью азота в связи с тем, что она управляет важнейшими процессами, происходящими в нервной системе. Высшая нервная деятельность человека во многом обусловлена прохождением импульса с одной нервной клетки (нейрона) на другую — так называемой синаптической передачей. Если попытаться описать этот процесс в двух словах, то можно сказать, что при прохождении нервного импульса из окончания одного нейрона «выбрасывается» молекула сигнального вещества — нейромедиатора (например, ацетилхолина, глутамата), которую «захватывает» специальный белок (рецептор) на мембране нервного окончания другого нейрона. Затем сложная цепь биохимических и электрохимических реакций обеспечивает прохождение нервного импульса по этому нейрону. Когда сигнал достигает нервного окончания, снова происходит выброс из него молекулы нейромедиатора и так далее.
Таким образом, в мыслительной деятельности окись азота является и непосредственным участником, и косвенным регулятором. Что касается телесного существования, то и здесь ее роль не меньшая.
Кардиологи и специалисты, изучающие систему кровообращения, интересуются окисью азота, поскольку она регулирует расслабление гладких мышц сосудов и синтез так называемых «белков теплового шока», которые «защищают» сосуды при ишемической болезни сердца.
Гематологов окись азота интересует в связи с тем, что она тормозит агрегацию (слипание) тромбоцитов, влияет на перенос кислорода эритроцитами, а также на реакции с участием химически активных молекул (свободных радикалов) в крови.
Иммунологов окись азота интересует потому, что активация клеток, участвующих в иммунном ответе, — макрофагов и нейтрофилов — сопровождается высвобождением этими клетками окиси азота.
Онкологи проявляют повышенный интерес к окиси азота из-за ее предполагаемого участия в процессе развития злокачественных образований.
Физиологи, занимающиеся проблемами регуляции водно-солевого обмена в организме, и нефрологи интересуются окисью азота по той причине, что она регулирует почечный кровоток и солевой обмен в почечных канальцах.
Даже интимная жизнь без окиси азота невозможна — ее высвобождение способствует эрекции.
Но и это еще не все. В последние годы лавинообразно нарастает поток информации о влиянии окиси азота на функционирование генома.
Судьба человека определяется его поведением и характером, на которые, в свою очередь, влияет состояние его души и тела. Значит, судьба человека в некотором смысле связана с окисью азота.
Что же представляет собой молекула окиси азота?
Известно, что, когда в электронном семействе какой-либо молекулы имеется электрон без своей пары, то есть для него нет партнера, все семейство испытывает беспокойство и проявляет повышенную агрессивность по отношению к другим соединениям, стремясь найти и отобрать чужой недостающий электрон. Соединения, имеющие неспаренный электрон, называются радикалами. Радикалы обычно неустойчивы и появляются на промежуточных стадиях химических реакций.
Окись азота из-за наличия в ее электронной структуре неспаренного электрона относится к разряду радикалов и, следовательно, как и все радикалы, стремится «найти» недостающий электрон для создания новой электронной пары. Когда это удается сделать, образуется молекула NO_ — нитроксил-анион. Чаще же приобрести недостающий электрон, отнимая его у другой молекулы, без «войны» не удается. В результате происходят самые разнообразные реакционные процессы, в ходе которых окись азота может претерпевать различные превращения.
Не стоит путать окись азота с закисью азота (ее химическая формула — N2O), тоже бесцветным газом со сладковатым вкусом, кратковременное вдыхание которого вызывает признаки истерии, а большие количества действуют на нервную систему возбуждающе, вызывая состояние, сходное с опьянением. В связи с этим закись азота называют «веселящим газом». Длительное вдыхание «веселящего газа» приводит к притуплению болевой чувствительности и потере сознания, благодаря чему в смеси с кислородом (80% N2о+20% О2) он иногда применяется для наркоза.
Окись азота же сама по себе таких эффектов не вызывает. Но закись азота, поступающая в определенные отделы мозга, химически разрушается там с образованием окиси азота, действие которой на нервные клетки и определяет эффекты, вызываемые вдыханием закиси. Алкоголь действует на клетки головного мозга так же опосредованно и через окись азота.
За разработку проблемы окиси азота в биологии и медицине ряд ученых удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1998 года.
Точная формулировка звучит так: «Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе». Нобелевскими лауреатами стали американские ученые Роберт Форшготт, Ферид Мьюрэд и Луис Игнарро.
А началось все с открытия, результаты которого были опубликованы Робертом Форшготтом в 1955 году. Ученый, проводя физиологические эксперименты с кровеносными сосудами, обнаружил расслабляющее действие света на аорту кролика. Это загадочное поведение аорты в ответ на действие света стало в дальнейшем для него и других исследователей объектом пристального внимания. Можно считать, что оно явилось своеобразной точкой отсчета нового раздела биологической науки.
Следующий шаг был сделан в нашей стране человеком, который совершил открытие, ставшее вехой в понимании роли окиси азота в биологии и медицине. Это — профессор, доктор биологических наук Анатолий Федорович Ванин, заведующий лабораторией Института химической физики Российской академии наук.
В 1965 году журнал «Биофизика» опубликовал его небольшую, но, как позже оказалось, чрезвычайно важную статью под названием «Свободные радикалы нового типа в дрожжевых клетках». В ней говорилось, что в биологических объектах обнаружены радикалы неизвестной природы, которые никто в мире еще не наблюдал. Наша страна тогда была «впереди планеты всей» по части создания аппаратуры для обнаружения радикалов, основанной на явлении электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Приборы и средства обнаружения радикалов, работающие на его основе, называются радиоспектрометрами. Именно этими приборами и была оснащена лаборатория, где работал Анатолий Федорович, который сегодня считается одним из признанных авторитетов в области ЭПР-спектроскопии.
Явление ЭПР в 1944 году открыл профессор Казанского университета Е. К. Завойский. Суть этого явления связана со способностью радикалов, находящихся в магнитном поле, избирательно поглощать энергию радиоволн.
Неизвестная радикальная субстанция сначала была обнаружена в культурах дрожжей, а затем и в клетках животного происхождения.
Стало понятным, что открыто новое вещество, которое присутствует во всех живых клетках.
Работы Форшготта и Ванина застолбили новое научное направление. Сейчас ученым понятно, что открытые Анатолием Федоровичем неизвестные радикалы не что иное, как молекулы окиси азота. Но в то время предстояло еще выполнить немало сложнейших исследований, чтобы узнать, какие именно радикалы подают необычный ЭПР-сигнал. Одно было ясно уже тогда: науке эти радикалы неизвестны. Годы напряженного труда позволили Ванину сделать второе открытие. Он доказал, что сигналы подает окись азота, причем не одна, а в комплексе с ионами железа и белками, содержащими сульфгидрильные группы. Теперь их называют «динитрозильные комплексы».
Какова роль комплекса окиси азота и белка в живой клетке? На этом вопросе и сконцентрировалось внимание Ванина и других исследователей, подключившихся к изучению проблемы.
Между тем Р. Форшготт продолжал изучать природу открытого им явления.
В 1961 году он опубликовал обзорную статью, в которой еще раз осветил вопрос о расслабляющем действии видимого света на кровеносные сосуды. Результатом исследований, продолжавшихся четверть века, явилось открытие Форшготтом в 1980 году неизвестного физиологически активного вещества — эндотелиального фактора расслабления сосудов (EDRF).
Форшготт обнаружил, что ацетилхолин, являющийся одним из медиаторов нервной системы, обычно вызывал сжатие кровеносных сосудов, но в некоторых опытах он их почему-то расслаблял. Анализируя эти эксперименты, Форшготт обратил внимание, что расслабляющее действие ацетилхолина на сосуды наблюдалось только в тех случаях, когда они были плохо очищены от эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов. Форшготт догадался, что именно присутствие эндотелия меняло физиологический эффект ацетилхолина на противоположный. После проведения серии остроумных опытов сомнений не оставалось: сделано открытие. Так и был обнаружен эндотелиальный фактор расслабления сосудов (EDRF).
Это научное достижение приобрело широкий общественный резонанс и взбудоражило весь ученый мир. Большинство ученых сразу поняли, насколько оно важно для физиологии, патофизиологии и практической медицины.
В 1991 году Форшготт публикует целую серию статей, в которых он обосновывает утверждение, что EDRF — это не что иное, как молекула окиси азота. То есть, под действием ацетилхолина происходит выброс окиси азота из эндотелия кровеносных сосудов, которая затем поступает в слой мышечных клеток. И именно молекула окиси азота оказывает расслабляющее действие на стенки сосудов. А что же происходит под действием света? Почему он тоже вызывает сосудистую релаксацию? Видимо, под действием светового излучения высвобождается та же самая окись азота, которая (как показал Ванин) существует в виде динитрозильного комплекса с белками.
Как ученый-физиолог, Форшготт в своих научных исследованиях шел от явлений (физиологии) к их механизмам. Это путь от сложного к простому.
Для Ванина, как биофизика и биохимика, путь от простого к сложному, от факта к его роли и значению был более естественным. Ванин и начал с того, что открыл существование радикальной субстанции в живых объектах и стал изучать, что это за молекула и какие функции она выполняет.
Форшготт первым в мире описал явление, обусловленное действием окиси азота, — релаксацию кровеносных сосудов. Ванин открыл наличие неизвестной субстанции в живой материи. В своих дальнейших исследованиях они шли навстречу друг другу, быстро сближаясь. Ими как бы были поставлены две вехи, между которыми пролегла невидимая связующая нить.
Результаты исследований не заставили себя ждать. Уже вскоре обозначена еще одна важная веха. Ее поставил американский ученый Ферид Мьюрэд, после того как в середине 70-х годов он сделал важное открытие, касающееся гуанилатциклазы. Гуанилатциклаза — один из ключевых ферментов, управляющих жизнью клетки. Мьюрэд показал, что гуанилатциклаза активируется при действии нитро- и нитрозосоединений.
Мьюрэд высказывает идею, что действующим активным началом этих соединений являются не они сами, а окись азота, выделяемая из них, и экспериментально ее подтверждает.
В это же время Ванин изучает биологическое действие динитрозильных комплексов железа и показывает, что они обладают мощным гипотензивным действием — расслабляют кровеносные сосуды.
Ванин также предложил метод обнаружения окиси азота в органах и тканях, получивший широкое распространение. Следующий шаг его в научном поиске не менее важен. Он первым приходит к убеждению и обосновывает, что EDRF имеет прямое отношение к окиси азота. Когда авторы открытий буквально наступают друг другу на пятки, дышат в затылок в гонке за приоритетом, обычно учитывается, чьи результаты раньше увидели свет. Ванин, получив данные, что EDRF имеет отношение к окиси азота, в 1985 году решил их опубликовать в журнале «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», но напечатана статья была только через три года после подачи.
Тут начал расти вал публикаций на эту тему в зарубежных изданиях. Такие же данные в 1986 году получили Форшготт и Игнарро, а в 1987 году — Сальвадор Монкада. Последний убедительно показал, что в состав EDRF входит окись азота, и немедленно опубликовал свои данные в международном научном журнале «Nature» («Природа») . Все эти публикации вышли в свет раньше, чем оригинальная статья Анатолия Федоровича.
Форшготт и Ванин, пройдя каждый свою половину пути, встретились в 1989 году во Всесоюзном кардиологическом научном центре в Москве. О чем они говорили тогда, понятно: конечно же, о научных планах, своих невероятных догадках и сомнениях. Их общение продолжилось в Лондоне на 1-й конференции по биологической роли оксида азота и в последующей переписке.
Авторитет Ванина как основоположника нового научного направления общепризнан. Но вот парадокс: главная научная награда — Нобелевская премия обошла его стороной. Незаслуженно — это не то слово. Видимо, выбор Нобелевского комитета не всегда основывается на научной значимости работ.
Величие Анатолия Федоровича в том, что он не стал оспаривать решение комитета. А мы знаем, что такие гении, как Ньютон и Лейбниц, оспаривали друг у друга научные приоритеты. И это при том, что о Ньютоне говорили как о единственном смертном, вставшем вровень с богами. Да и Лейбниц за заслуги перед человечеством также вполне может быть приравнен к ним. Так что даже боги не всегда могут поделить между собой пальму первенства.
Но и исследователи, которым присудили Нобелевскую премию (напомним, что это Форшготт, Мьюрэд и Игнарро), — воистину великие ученые и, вне всякого сомнения, заслужили столь высокое признание. Тем не менее можно констатировать, что одно из главных действующих лиц в истории про окись азота просто вычеркнули из списков.
Возможно, с историей открытия действия окиси азота кто-то будет и не во всем согласен — неудивительно: логика исследований и роль каждого из ведущих ученых, разрабатывавших эту тему, может видеться всем по-разному. Но вряд ли кто усомнится и будет оспаривать, что все началось с основополагающих открытий Форшготта и Ванина.
Именно они были пионерами в установлении всеобъемлющей роли окиси азота в живой природе.
Где же те весы, на которых можно было бы объективно взвесить признание заслуг ученого, чтобы справедливо воздать ему за них?
Газоанализаторы, сигнализаторы, датчики азота NO
Оксид азота (NO) бесцветный газ, который в жидком виде имеет голубоватый оттенок. Оксид азота является токсичным газом с сильным удушающим действием. Плохо растворим в воде, на открытом воздухе происходит быстрое окисление до диоксида азота (NO2), из-за чего имеет коричневатый оттенок. Чаще всего оксид азота встречается в дымовых газах.
Польза оксида азота. Оксид азота используют при лечении различных заболеваний. Он оказывает благотворное влияние на циркуляцию крови по организму, повышает уровень кислорода, снижает давление и помогает в работе сердцу. Борется с болезнетворными бактериями и вирусами. А также помогает справляться с интенсивными нагрузками, улучшает память и концентрацию внимания.
Вред NO. При нарушении допустимой концентрации оксида азота у человека возникает тошнота, головные боли, учащенное сердцебиение, диарея, слабость, сухость во рту и всевозможные аллергические реакции на коже. Оксид азота оказывает сильное влияние на органы дыхательной системы.
Области применения: в медицине, пищевой промышленности, химической промышленности, а также используется в качестве пропеллента и упаковочного газа.
Предельно допустимые концентрации оксида азота (II) NO в воздухе населенных мест, мг/м3: максимальные разовые — 0,6; среднесуточная — 0,06.
Оставьте заявку, и мы ответим вам в ближайшее время
В наличии на складе
Отгрузка в течении 1 дня
Гарантия качества
от производителей
Доставка по EAC
Доставка по России, Белоруссии, Казахстану, Армении и Киргизии
Качество и сервис
Поверка и калибровка оборудования
Газоанализаторы, сигнализаторы, датчики азота NO
Nitric oxide (NO) — Окись азота
Московский государственный университет
Исследовательский центр им.
Алмазова
НЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Институт медико-биологических проблем РАН
Институт Цитологии и Генетики СО РАН
Институт физиологии им. Павлова
Сеченовский Университет
МНТК Микрохирургии глаза им.Федорова
МФТИ
Институт экспериментальной медицины
Исследовательский центр им. Дмитрия Рогачева
НИЦ Курчатовский институт
Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова
НИИ глазных болезней им. Гельмгольца
НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им.Кулакова
ИЭФБ РАН им.Сеченова
Национальный исследовательский университет Лобачевского
Томский научный исследовательский медицинский центр
Казанский Федеральный Университет
СЗГМУ им.
Мечникова
Балтийский федеральный университет
Научный центр неврологии
Северо-Кавказский федеральный университет
Дальневосточный федеральный университет
ФНКЦ физико-химической медицины
ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии
Сибирский федеральный университет
Институт биологии гена РАН
ФИЦ Питания и биотехнологий
Сибирский медицинский университет
Институт биофизики клетки РАН
НИПИ им. Бехтерева
Институт Фундаментальных Проблем Биологии РАН
Институт токсикологии ФМБА России
НИИ Акушерства и гинекологии им. Отта
НИИ Психического здоровья
РМАПО
Красноярский медицинский университет им.
Войно-Ясенецкого
Алтайский медицинский университет
Ниармедик
Волгоградский медицинский университет
Новосибирский медицинский университет
РНИОИ
ИБХ РАН им. акад. Шемякина и Овчинникова
Петровакс Фарм
Южно-Уральский государственный университет
ПИМУ
ФНЦ Пищевых систем им.Горбатова РАН
Бактерии могут жить и расти в оксиде азота
Задолго до появления кислорода на Земле оксид азота был доступен в качестве высокоэнергетического окислителя, и теоретически он мог бы сыграть фундаментальную роль в возникновении и эволюции жизни на нашей планете. Из этого следует вопрос, который до сих пор оставался без ответа: могут ли организмы использовать его для роста? Исследование Борана Картала, сотрудника Института морской микробиологии имени Макса Планка, и его коллег проливают свет на роль NO на Земле.
«Можно было бы подумать, что в такой среде должны быть хоть какие-то микроорганизмы, — говорит Боран Картал. — Ведь оксид азота существует с момента появления жизни на Земле». Однако бактерий, растущих на NO, не находили до недавнего времени.
Боран Картал и его коллеги из Университета Неймегена в Нидерландах обнаружили, что анаэробные анаммокс-бактерии напрямую используют NO для роста. Анаммокс-бактерии — это группа микроорганизмов, получающих энергию за счет окисления аммония (иона, образовавшегося из молекулы аммиака) в условиях отсутствия кислорода. Эти микроорганизмы окисляют аммоний, снижая при этом уровень NO в атмосфере и выделяя азот (N2).
Некоторые бактерии превращают NO в закись азота (N2O), которая является парниковым газом и оказывает неблагоприятное воздействие на окружающую среду, повышая общую температуру воздуха на планете. N2, напротив, безвреден. Таким образом, преобразование молекул NO в N2, как это делают бактерии, способные жить в среде оксида азота, оказывает меньшее влияние на изменение климатических условий планеты, чем превращение NO в N2O.
«Таким образом, анаммокс-бактерии уменьшают в атмосфере Земли количество NO, доступное для производства N2O, что снижает количество выделяемого парникового газа, — объясняет Боран Картал. — Анаммокс, глобально важный микробный процесс цикла азота, работает не так, как мы предполагали. Эти открытия поменяют наше понимание азотного цикла Земли. Оксид азота в первую очередь рассматривался как токсин, но теперь мы показываем, что анаммокс-бактерии могут преобразовывать его в безвредный N2. Более того, другие бактерии, кроме тех, что исследованы здесь, также могут расти на оксиде азота и быть повсюду».
Теперь Боран Картал и его группа из Института Макса Планка в Бремене исследуют различные экосистемы со всего мира, охотясь за специализированными микроорганизмами, преобразующими оксид азота. Они хотят лучше понять, как микробы используют NO в аэробных и анаэробных средах. Это, вероятно, проложит путь к открытию новых ферментов, участвующих в трансформации оксида азота.
«Наша работа интересна для понимания того, как анаммоксовые бактерии могут регулировать выбросы N2O и NO из природных и техногенных экосистем. Мы хотим понять, как организмы могут существовать в среде с NO и использовать его», — продолжает Боран Картал.
Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.
Автоматические газоанализаторы непрерывного действия для измерения оксидов азота NO, NO2, NOx и аммиака Nh4 в атмосферном воздухе
Хемилюменисцентный газо-анализатор модели 17i Thermo Scientific™ использует принцип люминесценции при реакции оксида азота (NO) с озоном (O3) для измерения оксидов азота и аммиака.Измерение NH3, NO, NO2, NOx, Nt
— Заменяемые картриджи конвертеров NO2 и NH3
— Автоматический и ручной режим
— Возможность удаленного доступа по локальной сети Ethernet
— Возможность выбора временных уставок
— Пользовательский интерфейс с программированием кнопок и большим дисплеем
Газоанализатор модели 17i последовательно работает в трех режимах: NO, NOx и Nt.
Режим NO: проба смешивается с озоном в реакционной камере, происходит реакция с образованием люминесценции, интенсивность которой прямопропорциональна концен-трации NO.
Режим NOx: проба проходит через молибденовый конвертер, где весь NO2 преобразуется в NO, далее смесь поступает в реакционную камеру и происходит измерение NOx (NO+NO2)
Режим Nt: проба проходит через конвертер из нержавеющей стали, где NO2 и NH3 преобразуются в NO, далее смесь поступает в реакционную камеру и происходит измерение Nt (NO+NO2+ NH3).
По реультатам измерений в режимах NO, NOx и Nt прибор вычисляет значения NH3, NO, NO2 и Nt.
Диапазон измерений:
NO: 0-0.06/0.06-30 мг/м3
NO2: 0-0.04/0.04-30 мг/м3
Nh4: 0-0.04/0.04-30 мг/м3
Условия эксплуатации:
температура: 15 – 35 °C,
отн.
влажность 30 — 90%.
Габаритные размеры: 585(Д) х 425(Ш) х 220(В).
Масса 22 кг.
Потребляемая мощность: 900 Вт (300 Вт – управляющий модуль и 600 Вт — модуль конвертера)
Газоанализатор APNA-370 предназначен для непрерывного мониторинга следовых концентраций NOx, NO и NO2. В анализаторе используется технология перекрестной модуляции потоков и независимый внутренний самплер сухого типа, который благодаря высокой эксплуатационной надежности и возможности проводить непрерывный анализ без воздействия на анализируемый газ признан наилучшим вариантом для мониторинга атмосферного воздуха.
Особенности
- В анализаторе APNA-370 используется принцип двойной перекрестной модуляции потоков с использованием химической люминесценции в комбинации с референсным расчетным методом. Такая конструкция позволяет использовать один тип датчика, обеспечивает высокую чувствительность и стабильность результатов измерений в непрерывном режиме работы.
- В комплект поставки входит модуль сушки с функцией автоматического восстановления, обеспечивающий подачу сухого воздуха, который является источником озона. Таким образом, обеспечивается возможность проведения непрерывных измерений в течение длительного времени.
- В приборе используется полупроводниковый датчик, обеспечивающий компактность и большой срок службы прибора.
- Все необходимые модули встроены в корпус, пригодный для установки в 19» стойку (включая генератор эталонного газа, модуль сушки – источник озона, модуль разложения озона и насос для пробоотбора). Источник дополнительного газа не требуется.
Диапазон измерений:
NO: 0-0.07/0.07-4 мг/м3;
NO2: 0-0.1/0.1-6.0 мг/м3;
Nh4: 0-0.04/0.04-2.5 мг/м3.
Предел обнаружения 0.5 ppb
Температура эксплуатации: 5…40°С
Напряжение питания: 220В, 50/60 Гц
Габариты: 430 (Ш) х 550 (Г) х 221 (В) мм
Масса: 21 кг
Хемилюминесцентный газоанализатор (Н-320А) Nh4, NO и NO2 в атмосферном воздухе.
Газоанализатор представляет собой стационарный автоматический показывающий прибор непрерывного действия, предназначенный для измерения массовой концентрации и объемной доли аммиака, оксида и диоксида азота в атмосферном воздухе. Метрологические параметры прибора обеспечиваются встроенным калибратором.
Принцип действия Хемилюминесцентный
Диапазон измеряемых концентраций NH3 и NO, NO2 0 — 1 мг/м3
Номинальная цена единицы наименьшего разряда индикатора 0,001 мг/м3
Потребляемая мощность:
Измерительным блоком 70 Вт
Блоком конвертера 800 Вт
Напряжение питания 220В, 50 Гц
Измерительный блок 482×570х132 мм
Конвертор 482×570х132 мм
Масса, не более 20 кг (2 блока)
Оксид азота | DermNet NZ
Автор: Д-р Шарника Абейакирти, дерматолог, Коломбо, Шри-Ланка, 2009 г. Исправлено в октябре 2020 г.
Что такое оксид азота?
Оксид азота — это небольшая газообразная молекула, также известная как окись азота, с химической формулой NO.
Молекула оксида азота синтезируется из молекулярного азота и кислорода при очень высоких температурах> 10000C. Это происходит естественным образом в окружающей среде во время молнии.
В лаборатории оксид азота можно получить восстановлением азотной или азотистой кислоты. Оксид азота имеет точку плавления -163,6 ° C (109,6 K) и точку кипения -151,7 ° C (121,4 K).
Оксид азота называется свободным радикалом, потому что он содержит в своей молекуле отдельные неспаренные электроны. Следовательно, он является реактивным и имеет период полураспада всего несколько секунд.
Считается загрязнителем воздуха, ответственным за разрушение озонового слоя. Оксид азота реагирует с кислородом (O2) и озоном (O3) с образованием диоксида азота (NO 2 ), коричневого дыма и загрязнителя окружающей среды.Оксид азота, образующийся в автомобильных двигателях, на промышленных предприятиях и на электростанциях, является причиной кислотных дождей и смога.
Однако было показано, что этот токсичный загрязнитель окружающей среды является очень важной сигнальной молекулой в живых организмах, в том числе в организме человека.
Какую роль играет оксид азота в организме?
Некоторые известные функции оксида азота перечислены в таблице ниже.
| Сердечно-сосудистая система |
|
| Нервная система |
|
| Легкие |
|
| Желудочно-кишечный тракт |
|
| Почечная система |
|
| Иммунная система |
|
Какую роль играет оксид азота в коже?
Оксид азота контролирует кожную микроциркуляцию.Оксид азота:
- Модулирует сосудорасширяющую реакцию кожи на местное нагревание и ультрафиолет-B (UVB)
- Облегчает кожный отек и воспаление
- Участвует в пигментации кожи за счет меланогенеза, индуцированного ультрафиолетом.
- Может способствовать нарушению барьерной функции
- Способствует заживлению ран за счет клеточной пролиферации и ангиогенеза.
Оксид азота обладает антимикробными свойствами в отношении микроорганизмов.
- Бактерии — Staphylococcus aureus
- Дерматофиты — Trichophyton rubrum , Trichophyton mentagrophytes
- Дрожжи — Candida albicans
Оксид азота также играет важную роль в заболеваниях кожи, опосредованных Т-клетками, и он обладает как про, так и антиапоптотическими свойствами в зависимости от его концентрации, типа клеток и доступности других субстратов.
Как в организме человека образуется оксид азота?
Люди производят оксид азота по нескольким механизмам.
- Из аминокислоты L-аргинин с помощью фермента синтазы оксида азота (NOS)
- Из неорганических нитратов в зеленых листовых овощах, фруктах, злаках и вяленом мясе
Синтаза оксида азота имеет 3 изоформы:
- Нейрональная БДУ — nNOS или БДУ I
- Inducible NOS — iNOS или NOS II
- Эндотелиальная БДУ — eNOS или БДУ III
Нейрональная БДУ и эндотелиальная БДУ являются конститутивными ферментами.
Их уровни в организме человека относительно стабильны.Они обнаружены в эндотелиальных клетках, нейронах, скелетных мышцах, эпителиальных клетках и многих других тканях.
NOS II индуцируется и стимулируется специфическими цитокинами. Большинство клеток человеческого тела синтезируют iNOS в ответ на воспалительные процессы.
Как кожа производит оксид азота?
Поскольку все 3 изоформы NOS присутствуют либо в эпидермальных клетках, либо в дермальных клетках, либо в обоих, кожа может производить оксид азота по ферментно-зависимому механизму.
Кожа человека может выделять оксид азота независимо от ферментов за счет фотолиза запасов оксида азота УФА.
Оксид азота также образуется при восстановлении нитрата пота комменсальными бактериями кожи, в частности стафилококками.
Как оксид азота хранится в организме человека?
Оксид азота обычно не существует в организме в свободной форме из-за своей нестабильной природы, но вступает в реакцию с другими молекулами с образованием более стабильных продуктов.
- В крови оксид азота имеет очень короткий период полураспада и быстро окисляется до нитрита. Затем он дополнительно окисляется оксигемоглобином с образованием нитрата.Оксид азота также напрямую реагирует с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитрата.
- Реакции с остатками цистеина в белках приводят к образованию нитрозилированных продуктов. Из-за своего высокого сродства к сульфгидрильным группам (тиолам) S-нитрозотиолы (RSNO) являются наиболее распространенным нитрозилированным продуктом в плазме.
Нитрат — это основная форма хранения оксида азота. Он очень стабилен по сравнению с другими формами хранения, такими как нитриты и RSNO, которые являются важными переносчиками и донорными молекулами оксида азота.
Как можно проверить оксид азота?
Тесты на сам оксид азота отсутствуют, так как он слишком нестабилен. Вместо этого нитраты, нитриты и нитрозилированные соединения можно измерить с помощью следующих тестов.
- Анализ Грисса
- Анализ Сэвилля
- Спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР)
- Хемилюминесцентный метод
Дефицит оксида азота
Предполагается, что дефицит оксида азота играет роль в нескольких расстройствах.
- Эссенциальная гипертензия (высокое кровяное давление)
- Врожденные аномалии, включая ахалазию кардии, гипертрофический пилорический стеноз и болезнь Гиршпрунга
- Хроническая болезнь почек
Недостаток оксида азота в коже может привести к псориазу, способствуя пролиферации клеток и уменьшая дифференцировку клеток кожи.
- Считается, что снижение уровней eNOS в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды кожи, способствует развитию системного склероза и морфеи (локализованной склеродермии).
Избыточный оксид азота
Употребление пищи, богатой нитратами и нитритами, увеличивает уровень оксида азота и его форму хранения.
Так же, как дефицит оксида азота может привести к болезням, слишком большое количество также может вызвать болезнь.
Оксид азота выделяется из сосудистой сети головного мозга, тканей мозга и нервных окончаний.
- Может вызвать головную боль при мигрени.
- Он может повредить клетки мозга, что приведет к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз.
Оксид азота, продуцируемый β-клетками поджелудочной железы, может повреждать клетки (апоптоз), вызывая диабет 1 типа.
В коже ультрафиолетовое облучение может приводить к чрезмерному производству оксида азота за счет ферментно-зависимых и независимых механизмов. Оксид азота играет роль в стимулировании и росте меланомы посредством множества механизмов.
Лечебный потенциал оксида азота
Благодаря своим антимикробным свойствам гелевый состав бердазимера натрия (SB206, SB207, Novan), высвобождающий оксид азота, проходит оценку для лечения дерматофитных грибковых инфекций, таких как дерматофития стопы и вирусные инфекции кожи.
включая остроконечные кондиломы и контагиозный моллюск.
Оксид азота — обзор
РЕФЕРАТ
Цель
Дать заключение о пользе ультразвукового исследования в акушерстве и гинекологии.
Целевая группа
Женщины с осложнениями или проблемами, связанными с беременностью, которым может быть полезно срочное ультразвуковое обследование у постели больного.
Опции
УЗИ на месте оказания медицинской помощи — это легкодоступный вариант, требующий небольшого количества ресурсов.
Преимущества, вред и затраты
Этот недорогой вариант визуализации может ускорить надлежащее ведение пациента, повысить доверие к врачу и своевременно уменьшить беспокойство пациента. Однако существует вероятность ошибки при визуализации или интерпретации, что приведет к неправильному и потенциально опасному ведению пациента.
Доказательства
MEDLINE, PubMed, Embase и Кокрановская библиотека были получены с 2009 по 2019 год.
Медицинские предметные заголовки (MeSH) и ключевые слова были связаны с беременностью, PoCUS, ультразвуковым исследованием в месте оказания медицинской помощи и ультразвуковым исследованием у постели больного.Этот документ представляет собой абстракцию доказательств, а не методологический обзор.
Методы валидации
Авторы оценили качество доказательств и силу рекомендаций, используя метод классификации рекомендаций, оценки, разработки и оценки (GRADE). См. Онлайн-приложение A (определения в таблицах A1 и интерпретации сильных и слабых рекомендаций в таблицах A2).
Целевая аудитория
Лица, оказывающие неотложную помощь беременным женщинам (акушеры и гинекологи, семейные врачи, врачи отделения неотложной помощи, акушерки, практикующие медсестры, медсестры).
КРАТКОЕ ЗАЯВЛЕНИЕ (оценка в скобках)
- 1
Ультразвук в пункте оказания медицинской помощи может предоставить своевременную и ценную информацию для управления некоторыми осложнениями или проблемами, которые возникают во время беременности, родов и родоразрешения, а также в послеродовой период ( low ).
РЕКОМЕНДАЦИИ (оценка в скобках)
- 1
Все отделения, оказывающие неотложную помощь беременным женщинам (включая роды и услуги родовспоможения), должны стремиться обеспечить круглосуточный доступ к пункту ультразвуковой диагностики ( условно, низкий ).
- 2
Обучение, аккредитация и обеспечение качества ультразвуковой диагностики в пунктах оказания медицинской помощи должны осуществляться в соответствии со стандартами, установленными региональными или местными органами здравоохранения или местными регулирующими или аттестационными органами ( условно, низкий ).
Оксиды азота — обзор
8.3.2 Оксиды азота
Нормы эмиссии NO x были введены или ужесточаются во всем мире в связи с растущим беспокойством по поводу местного, регионального и трансграничного воздействия NO x выбросов.Как правило, международное законодательство играет важную роль в разработке национальных нормативных актов во многих частях мира.
Признание трансграничного воздействия загрязнения воздуха привело к заключению ряда международных соглашений [60, 61]. К выбросам NO x относятся LRTAP ЕЭК ООН (обсуждалось в предыдущем разделе), директивы ЕС и экологические директивы Всемирного банка. В дополнение к выбросам SO 2 , обсуждавшимся ранее, Конвенция ЕЭК ООН о LRTAP также касается трансграничных выбросов NO x .В Таблице 8.10 перечислены страны, подписавшие Конвенцию ЕЭК ООН о LRTAP, и статус каждой страны [61].
Таблица 8.10. Стороны, подписавшие Конвенцию ЕЭК ООН по LRTAP и последующие протоколы NO x по состоянию на 2 сентября 2009 г.
| Конвенция LRTAP 1979 г. | Софийский протокол 1988 г. | 1999 Гётеборгский протокол |
|---|---|---|
| Албания (Ас) | Албания (Ac) | |
| Армения (Ac) | Армения | |
| Австрия (R) | Австрия (R) | Австрия |
| Азербайджан (Ac) | ||
| Беларусь ( R) | Беларусь (At) | |
| Бельгия (R) | Бельгия (R) * | Бельгия (R) |
| Босния и Герцеговина (Sc) | ||
| Болгария (R) | Болгария (R) | Болгария (R) |
| Канада (R) | Канада (R) | Канада |
| Хорватия (Sc) | Хорватия a (Ac) | Хорватия (R) |
| Кипр (Ac) | Кипр (Ac) | Кипр (Ac) |
| Чешская Республика (Sc) | Чешская Республика (Sc) | Чешская Республика (R) |
| Дания (R) | Дания (At) * | Дания (Ap) |
| Эстония (Ac) | Эстония (Ac) | |
| Европейское сообщество (Ap) | Европейское Сообщество (Ac) | |
| Финляндия (R) | Финляндия (R) * | Финляндия (Ac) |
| Франция (Ap) | Франция (Ap) * | France (Ap) |
| Грузия (Ac) | ||
| Германия (R) | Германия (R) * | Германия (R) |
| Греция (R) | Греция (R) | Греция |
| Святой Престол | ||
| Венгрия (R) | 9002 8 Венгрия (Ap)Венгрия (Ap) | |
| Исландия (R) | ||
| Ирландия (R) | Ирландия (R) | Ирландия |
| Италия (R) | Италия ( R) * | Италия |
| Казахстан (Ac) | ||
| Кыргызстан (Ac) | ||
| Латвия (Ac) | Латвия (Ac) | |
| Лихтенштейн (R) | Лихтенштейн (R) * | Лихтенштейн |
| Литва (Ac) | Литва (R) | Литва (Ac) |
| Люксембург (R) | Люксембург (R) | Люксембург (R) |
| Мальта (Ac) | ||
| Монако (At) | ||
| Черногория (Sc) | ||
| Нидерланды (At) | Нидерланды (At) * | Netherl ands (At) |
| Норвегия (R) | Норвегия (R) * | Норвегия (R) |
| Польша (R) | Польша (R) | Польша |
| Португалия (R) | Португалия (Ap) | |
| Республика Молдова (Ac) | ||
| Румыния (R) | Румыния (R) | |
| Российская Федерация (R) | Российская Федерация (At) | |
| Сан-Марино | ||
| Сербия (Sc) | ||
| Словакия (Sc) | Словакия (Sc) | Словакия (R) |
| Словения (Sc) | Словения (Ac) | Словения (R) |
| Испания (R) | Испания (R) | Испания (R) |
| Швеция (R) | Швеция (R) • | Швеция (R) |
| Швейцария (R) | 900 28 Швейцария (R) *Швейцария (R) | |
| Бывшая югославская Республика Македония (Sc) | ||
| Турция (R) | ||
| Украина (R) | Украина (на ) | |
| Соединенное Королевство (R) | Соединенное Королевство (R) | Соединенное Королевство (R) |
| Соединенные Штаты (At) | Соединенные Штаты (At) | Соединенные Штаты (Ac) |
Примечания: R — ратификация; Ac — присоединение; Ап — одобрение; При — принятие; Sc — преемственность; * — обязательство сократить на 30%
Источник: Из Организации Объединенных Наций (2009).
Софийский протокол NO x был подписан в 1998 году 23 странами и вступил в силу в 1991 году. Протокол требует, чтобы выбросы NO x были заморожены на уровне 1987 года к концу 1994 года и чтобы эти уровни сохранялись в последующем. годы. Протокол имеет 25 подписей и 33 ратификации, как указано в Таблице 8.10 [61].
В таблице 8.10 также указаны страны, подписавшие Протокол 1999 г. о борьбе с подкислением, эвтрофикацией и приземным озоном. Протокол, подписанный в Гётеборге, Швеция, устанавливает пределы выбросов NO x в размере 400, 300 и 200 мг NO x / м 3 для новых установок с производительностью от 50 до 100, от 100 до 300 и более 300 МВт, т, соответственно [60].Существующие установки ограничены 650 мг NO x / м 3 для твердого топлива в целом и 1300 мг NO x / м 3 для твердого топлива с содержанием летучих веществ более 10 процентов.
ЕС принял несколько директив и поправок, в том числе Директиву по контролю выбросов от крупных установок для сжигания, Директиву об ограничении выбросов определенных загрязнителей в воздух от крупных установок для сжигания и Директиву о национальных потолочных значениях выбросов для определенных атмосферных выбросов.
Загрязняющие вещества [60].Нормы выбросов NO x для твердотопливных котлов в новых директивах ЕС составляют 600 и 500 мг NO x / м 3 для существующих установок мощностью 50–500 и более 500 МВт т соответственно . Эти ограничения становятся более строгими с 1 января 2016 года для более крупных блоков, при этом предел снижается до 200 мг NO x / м 3 для блоков мощностью более 500 МВт т . Пределы выбросов для новых установок мощностью от 50 до 100, от 100 до 300 и более 300 МВт т составляют, соответственно, 400, 200 (300 для установок, работающих на биомассе) и 200 мг NO x / м 3 .Национальные потолочные значения выбросов NO x на 2010 г. в соответствии с директивой ЕС показаны в таблице 8.11 [60].
Таблица 8.11. Национальный NO x потолочные выбросы на 2010 год
| Страна | NO x Выбросы (метрические килотонны) | |
|---|---|---|
| 1990 a | 2010 | |
| Австрия | 103 193 | |
| Бельгия | 339 | 176 |
| Дания | 272 | 127 |
| Финляндия | 300 | 170 |
| Франция | 1865 | 810 |
| Германия | 2706 | 1051 |
| Греция | 326 | 344 |
| Ирландия | 118 | 65 |
| Италия | 1935 | 990 |
| Люксембург | 23 | 11 |
| Нидерланды | 580 | 260 |
| Португалия | 317 | 250 |
| Испания | 1,156 | 847 |
| Швеция | 338 | 148 |
| Соединенное Королевство | 2,756 | 1,167 |
| Всего | 13,227 | 6,519 |
Источник: From Wu (2002).
Всемирный банк также разработал экологические руководящие принципы, которые должны соблюдаться во всех финансируемых им проектах, тем самым охватывая множество развивающихся стран. Всемирный банк определил, что экологические стандарты развитых стран могут не подходить для развивающихся стран или стран с переходной экономикой; поэтому их руководящие принципы являются гибкими и пытаются поддерживать и улучшать качество окружающей среды на постоянной основе [60]. Стандарты Всемирного банка NO x составляют 750 мг NO x / м 3 для всех угольных электростанций, за исключением тех, которые работают на угле с содержанием летучих веществ менее 10 процентов, где предел выбросов NO x составляет 1300 мг NO x / м 3 .
Национальные стандарты выбросов NO x от угольных электростанций приняты или вводятся в более чем 30 странах [60]. Они сильно различаются в зависимости от страны и часто определяются с учетом доступной технологии, типа завода (нового или существующего), размера завода и конфигурации котла.
Сравнение норм выбросов для разных стран показано в таблице 8.12 [62].
Таблица 8.12. NO x Стандарты выбросов, применимые к новым и существующим угольным электростанциям с тепловой мощностью более 300 МВт т
| Страна | NO x Выбросы (мг / м 3 ) a | |
|---|---|---|
| Новый завод | Существующий завод | |
| Австрия | 200 | 200–300 |
| Канада b | 490–740 | — |
| Европейское сообщество | 650 –1 300 | — |
| Дания | 200–650 | — |
| Германия | 200 | 200 |
| Италия | 200–650 | 200–650 |
| Япония | 410–515 | 410–515 |
| Южная Корея | 720 | 720 |
| Нидерланды | 900 28 200–400650–1 100 | |
| Польша | 405–460 | 610–1,335 |
| Испания | 650–1 300 | — |
| Соединенное Королевство | 650–1 300 | — |
| США b | 615–740 | 555–615 |
Источник: Из McConville (1997).
Характеристика роли оксида азота и его клинического применения — FullText — Cardiology 2012, Vol. 122, № 1
Аннотация
Оксид азота (NO) давно известен как фактор релаксации эндотелия. Это сосудорасширяющее средство, регулирующее тонус сосудов, артериальное давление и гемодинамику, роль которого используется в терапии донорами нитратов при стенокардии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии и эректильной дисфункции. Кроме того, его мощные антиоксидантные, противовоспалительные и антитромботические свойства обладают антиатерогенным и антиатеротромботическим действием.Передача сигналов NO модулирует сократимость и метаболизм скелетных мышц и миокарда и тесно связана с передачей сигналов инсулина. Сосудистые и мышечные сигналы NO координируют потребность скелетных мышц и миокарда в энергии с предложением и имеют решающее значение для гомеостаза всего тела как углеводов, так и жирных кислот. Передача сигналов NO в митохондриях лежит в основе метаболического эффекта NO, который при низких физиологических уровнях связывает потребность клеток в энергии с энергоснабжением митохондрий, благотворно влияя на окислительный стресс митохондрий и обработку кальция.
Митохондрии также являются местом возникновения опасных для жизни вредных эффектов, возникающих из-за чрезмерного уровня NO, связанного с воспалением. NO-дефицитные состояния характеризуются старением клеток, окислительным стрессом, воспалением, эндотелиальной дисфункцией, сосудистыми заболеваниями, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа. Ожидается, что NO-обогащающая терапия принесет пользу не только с точки зрения гемодинамики, но и с точки зрения метаболизма. Напротив, необходимы стратегии, чтобы ограничить чрезмерное количество NO при таких состояниях, как септический шок.
© 2012 S. Karger AG, Базель
Введение
Оксид азота (NO) наиболее известен своим действием на сосуды. Кроме того, NO играет ключевую роль в метаболизме клеток и способствует согласованию потребности ткани в энергии с ее предложением [1]. Передача физиологических сигналов NO имеет решающее значение для метаболического и сердечно-сосудистого гомеостаза.
Нарушение регуляции сигнальных путей NO связано с патогенезом кардиометаболических нарушений [2].
История
NO имеет увлекательную и яркую научную историю. На основании открытий и по сей день характеристики NO охватывают весь спектр: он считается токсичным загрязнителем воздуха, компонентом взрывчатых веществ, провоспалительным и прооксидантным медиатором или здоровым регулятором здоровья сосудов и обмена веществ.
NO, бесцветный токсичный газ, был впервые изучен британским теологом и химиком Джозефом Пристли в 1772 году.
В середине 19 века французский химик Теофиль-Жюль Пелуз работал со взрывчатыми веществами, такими как пушистый хлопок и другие нитросульфаты.Его ученик, итальянский химик Асканио Собреро, открыл нитроглицерин (тринитрат глицерина) в 1847 году и заметил в то время, что воздействие незначительных количеств этого химического вещества воспроизводимо вызывает сильные головные боли. Другой ученик Пелуза, химик и инженер Альфред Нобель, соединил это очень нестабильное соединение с кизельгуром и запатентовал его в 1867 году как более стабильный коммерческий взрывной динамит, на котором он сделал свое состояние.
Случайное наблюдение в то время заключалось в том, что фабричные рабочие, страдающие стенокардией, которые были вовлечены в производство нитроглицерина, обнаруживали, что их состояние улучшалось в течение рабочей недели, но ухудшалось по воскресеньям после отмены нитроглицерина [3].
Интересно, что связи Нобеля с NO идут дальше. В 1879 году британский врач Уильям Мюррелл представил нитроглицерин для лечения стенокардии. Позже Нобель страдал стенокардией, но отказался от лечения нитроглицерином. Почти 100 лет спустя, в 1977 году, Ферид Мурад обнаружил, что благотворное фармакологическое действие нитроглицерина на гладкие мышцы сосудов связано с высвобождением NO [3]. В своем последнем завещании Альфред Нобель завещал свое состояние на учреждение пяти ежегодных премий для лиц, приносящих «величайшее благо человечеству».Одна из таких Нобелевских премий позже должна была быть присуждена за «NO как сигнальная молекула в сердечно-сосудистой системе», которую журнал Science за 1992 назвал «молекулой года»; Нобелевская премия по физиологии и медицине 1998 г.
была присуждена совместно Фериду Мураду, Роберту Ф. Ферчготту, которые вместе с Джоном Завадски в 1980 г. признали важность эндотелиального расслабляющего фактора в индуцированной ацетилхолином вазодилатации, и Луи Дж. Игнарро, который и Salvador Moncada идентифицировали релаксирующий фактор эндотелиального происхождения как NO в 1987 г. [4].
С момента открытия роли NO в передаче сигналов в клетке, NO стал одной из наиболее исследуемых молекул в новейшей истории. По NO и его разнообразным физиологическим эффектам опубликовано около 115 000 научных статей [5].
Синтаза оксида азота
NO продуцируется во многих тканях четырьмя различными изоформами NO-синтазы (NOS):
(1) нейрональный NOS-1 (nNOS),
(2) индуцибельный NOS-2 (iNOS),
(3) эндотелиальный NOS-3 (eNOS) и
(4) митохондриальный NOS (mtNOS) [6].
В то время как iNOS индуцируется, eNOS и nNOS выражаются конститутивно, непрерывно вырабатывая NO. Экспрессия NOS в ткани менее строгая, чем подразумевается в номенклатуре, и все три изоформы могут быть конститутивными или индуцибельными [6].
NOS состоит из домена редуктазы и оксигеназы. Сцепление редуктазного домена одного мономера NOS с оксигеназным доменом его партнера необходимо для правильного производства NO. Димеру NOS требуются никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза (NADH / NADPH), кофактор тетрагидробиоптерина (BH 4 ) и кислород (O 2 ) для превращения его субстрата, L -аргинин, в L -цитруллин с высвобождение окисленного азота на конце L -аргинин, NO [6]:
(димер NOS)
L -аргинин → L -цитруллин + NO ·
Молекулярный O 2 вместо L -аргинин становится субстратом для несвязанного мономера NOS, образуя супероксид O 2 — · вместо NO, тем самым увеличивая прооксидантный стресс.
Сигнализация оксида азота
NO Биодоступность
NO представляет собой простой по структуре, низкомолекулярный, высоколипофильный свободный радикал. Он чрезвычайно реактивен, легко образует другие оксиды азота, что сокращает биодоступность NO во времени и пространстве:
• NO имеет очень короткий период полураспада;
• NO может перемещаться только на ограниченные расстояния до окисления [7].
Продукты реакции нитритов и нитратов NO, производные S- или N-нитрозопротеинов и железо-нитрозильные комплексы — это не просто инертные продукты метаболизма.Их можно восстановить, чтобы высвободить свободный NO несколькими путями [7].
Таким образом, биодоступность NO зависит не только от радикала NO, но и от NO-содержащих соединений. Эти продукты NO служат пулами хранения биоактивного NO и, по-видимому, участвуют в связанных с NO процессах, поскольку они, в отличие от NO, могут перемещаться по кровообращению в удаленные ткани [7].
Внутриклеточная сигналосома
Цитозольные оксиданты ограничивают биоактивность NO даже внутриклеточно, препятствуя его диффузии к молекулярным мишеням, удаленным от NOS более чем на 100 мкм [8].Эта ограниченная диффузия в сочетании со специфической субклеточной локализацией NOS придает специфичность и эффективность передаче сигналов NO, ограничивая его действие белками-мишенями, совместно локализованными с NOS в сложных мультипротеиновых сигнализомах.
Сигнал NO
Сигнал NO посредством трех механизмов:
(1) Активация гуанилатциклазы. Связываясь со своей гемовой группой, NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая производит 3′-5′-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозин-5′-трифосфата (GTP), количество которого пропорционально количеству NO.cGMP активирует протеинкиназу G (cGK) в качестве нижестоящего эффектора [9]:
(NO: гуанилатциклаза)
GTP → cGMP → активированный эффектор cGK
(2) S-нитрозилирование. NO ковалентно и обратимо образует S-нитрозотиоловые группы с реакционноспособными цистеиновыми тиолами в широком спектре белков-мишеней [10].
(3) Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). Внутриклеточное образование пероксинитрита приводит к активации MAPK.
Большинство эффектов NO опосредуются S-нитрозилированием независимым от цГМФ образом [10].
Функции оксида азота
NO — мощная сигнальная молекула, ключевой детерминант эндотелиальной функции, метаболического и сосудистого здоровья, также влияющий на нервную и иммунную системы.
Защитные эффекты проявляются при концентрациях NO от пико- до наномолярных. При более высоких концентрациях NO и его производные становятся цитотоксичными.
Митохондрии
Воздействие NO на митохондрии имеет большое значение для физиологии клеток и их гибели. Митохондрии являются первичными клеточными мишенями для NO.
mtNOS связан с митохондриями в нескольких участках митохондриальной цепи переноса электронов (ETC), в первую очередь в Комплексе I (НАДН-дегидрогеназа) [11] и Комплексе IV (цитохром-с-оксидаза, CcOX) [12].
mtNOS сильно активируется активацией ETC и Комплекса I, который служит источником электронов для производства NO. Напротив, инактивация Комплекса I прекращает нормальную активность mtNOS [11].
Метаболизм
NO, производный от mtNOS, эффективно контролирует митохондриальное дыхание, потребление O 2 , трансмембранный протонный градиент и потенциал и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) [12].
Резко, NO снижает митохондриальный окислительный метаболизм [13]:
(1) Физиологические уровни NO быстро и обратимо связываются и ингибируют несколько комплексов ETC, наиболее чувствительной мишенью является Комплекс IV [12].
Результатом является временное снижение митохондриального дыхания под действием NO с частичной деполяризацией митохондриальной мембраны [14]. Поскольку mtNOS получает свои электроны из комплекса I, существует реципрокная регуляция между mtNOS и митохондриальной ETC [11].
(2) Очень высокие уровни NO, генерируемые при воспалительной индукции iNOS, конкурируют с O 2 , вызывая NO-зависимую гипоксию («нитроксию») [15]. Нитроксия способствует образованию высоких уровней активных форм кислорода (АФК) / активных форм азота (РНС) [12]. NO / RNS может затем остановить митохондриальное дыхание во многих участках, необратимо ингибируя комплексы ETC за счет продукции АТФ, с цитотоксическим эффектом [16].
В хроническом порядке NO увеличивает клеточный окислительный метаболизм [13]:
(1) Передача сигналов NO-гуанилатциклазы увеличивает митохондриальный биогенез в различных типах клеток.NO увеличивает экспрессию сиртуина-1 [17], а с помощью 5′-AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) -α1 синергетически активирует коактиватор рецептора-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PGC) -1α, главный регулятор митохондриогенеза [13 ].
Образование АТФ посредством окислительного фосфорилирования митохондрий увеличивается в связи со стимулированным NO / cGMP увеличением содержания митохондрий [13] в различных тканях.
(2) NO модулирует содержание митохондрий и энергетический баланс всего тела в ответ на физиологические стимулы, такие как упражнения или воздействие холода, действуя как объединяющий молекулярный переключатель, запускающий весь митохондриогенный процесс [13].
Реактивные виды кислорода
Митохондрии являются основным внутриклеточным источником АФК. Нормальное окислительное фосфорилирование постоянно приводит к низким уровням ROS / RNS, поскольку несколько окислительно-восстановительных центров ETC пропускают электроны, чтобы частично восстановить O 2 до супероксид-аниона [18]. От 0,4 до 4% потребляемого O 2 превращается в супероксид.
Митохондриальный мембранный потенциал является основным параметром, регулирующим продукцию АФК [18]. Поскольку физиологический NO снижает этот потенциал, NO снижает продукцию ROS [12].
Однако нарушение функции mtNOS, избыток или дефицит NO и нарушение регуляции сигнальных путей NO увеличивают продукцию ROS / RNS при одновременном снижении уровня антиоксидантов [19].
Эффективные митохондрии
Любое увеличение потребности в энергии сопровождается скоординированным повышением окислительного метаболизма, который увеличивает потенциал митохондриальной мембраны и, следовательно, образование АФК.
Парадоксально, но передача сигналов NO / цГМФ снижает окислительный метаболизм в любом отдельном митохондрии, увеличивая при этом клеточную митохондриальную функцию.Однако в процессе NO / cGMP делает митохондрии «эффективными» с организованной ETC, которая генерирует достаточное количество АТФ, одновременно снижая потребление кислорода, митохондриальный потенциал и продукцию ROS.
Результат — большая выгода. Физические упражнения увеличивают потребность в энергии, но также стимулируют NO, поскольку пары NO требуют выработки энергии клетками и всем телом [20].
Вместо ожидаемого увеличения АФК окислительный стресс снижается за счет «эффективных» митохондрий, предупреждая вызванное АФК клеточное старение, защищая целостность митохондрий, теломер или эндоплазматического ретикулума.
Митохондриальный кальций
Митохондриальный энергетический гомеостаз отвечает на изменения митохондриального Ca 2+ . Ключевые митохондриальные ферменты, как в цикле трикарбоновых кислот, активируются более высоким внутримитохондриальным Ca 2+ , увеличивая предоставление восстанавливающих эквивалентов ETC и увеличивая митохондриальный потенциал и генерацию АТФ [16].
Цитоплазматические сигналы Ca 2+ соответствуют более высокой потребности в энергии от секреторной, сократительной или другой работы.Таким образом, первичная функция поглощения митохондриальным Ca 2+ , по-видимому, заключается в зависимой от Ca 2+ координации выработки энергии митохондриями с потреблением энергии клетками.
Захват Ca 2+ митохондриями частично обусловлен потенциалом митохондриальной мембраны. Чрезмерное накопление митохондриального Ca 2+ связано с заболеванием.
Снижение митохондриального потенциала ограничивает митохондриальный Ca 2+ . Такие условия не только снижают метаболическую активность митохондрий, но также защищают от вредной перегрузки Ca 2+ [16].
NO / cGMP снижает митохондриальный потенциал, тем самым уменьшая митохондриальный Ca 2+ [14]. Фактически, NO обеспечивает отрицательную обратную связь по митохондриальному поглощению Ca 2+ : тогда как более высокий митохондриальный Ca 2+ активирует mtNOS, увеличение NO ингибирует дыхание, снижает митохондриальный потенциал и дополнительно ограничивает поглощение Ca 2+ [14].
Cell Protection
Предварительное ишемическое кондиционирование обеспечивает мощную кардиозащиту от ишемического реперфузионного повреждения миокарда.
Физиологические уровни NO участвуют в цитопротективных эффектах раннего и позднего прекондиционирования. Не только eNOS-, но и NO, происходящий из экзогенного донора нитрата, может влиять на цитопротекцию эндотелия и миокарда [21].
NO / cGMP может защищать от перехода митохондриальной проницаемости и апоптоза, вызванного множеством поражений. Благодаря взаимодействию с компонентами ETC, такими как CcOX, NO влияет на генерацию АФК на низком уровне и другие механизмы защиты митохондрий, тем самым запуская передачу сигналов выживания адаптивных клеток [15,21].
Смерть клеток
Высокие концентрации NO цитотоксичны:
(1) Избыточные NO и RNS, такие как пероксинитрит, могут вызывать нитрование тирозина митохондриальных компонентов и играть ключевую роль в апоптозе [19].
(2) Передача сигналов ROS / RNS, происходящих из NO, изменение проницаемости митохондрий или повреждение ДНК могут активировать митохондриальные пути апоптоза или некроза.
(3) Необратимое подавление митохондриального дыхания на нескольких участках за счет чрезмерного количества NO может подавлять апоптоз и вызывать некроз за счет истощения энергии.
Последующая глубокая митохондриальная недостаточность способствует коварной, прогрессирующей и фатальной недостаточности органов-мишеней при сепсисе, связанной с признаками ускоренного и рефрактерного анаэробного метаболизма [22].
Скелетные мышцы
Передача сигналов NO в скелетных мышцах участвует в контроле нескольких функций, включая
• метаболизм мышц,
• связь возбуждения-сокращения и сократимость,
• иммунную функцию,
• рост клеток и
• нейротрансмиссия.
Метаболически активная скелетная мышца — самая многочисленная ткань, составляющая примерно 40% от нормальной массы тела, что делает ее критическим фактором в метаболизме всего тела [23]. Таким образом, БДУ скелетных мышц играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы и липидов в организме.
Глюкоза
Более высокая экспрессия и активность NOS в скелетных мышцах улучшают действие инсулина посредством передачи сигналов NO / cGMP / cGK [23].
Повышается чувствительность к инсулину
• косвенно по мере увеличения NO
— микрососудистая перфузия скелетных мышц, доставка питательных веществ и инсулина к тканям-мишеням [23],
— антиоксидантное и противовоспалительное действие,
— синтез инсулина- сенсибилизирующий адипонектин;
• непосредственно, поскольку NO / cGK блокирует ингибирующее взаимодействие малой GTPase Rho / Rho киназы с субстратом рецептора инсулина (IRS) -1 [24].
Напротив, чрезмерная провоспалительная индукция iNOS / NO снижает чувствительность миоцитов к инсулину через прооксидантные пути.
Поглощение глюкозы и внутриклеточные запасы энергии миоцитов также стимулируются передачей сигналов NO / cGMP / cGK и производными NOS ROS посредством механизмов, которые отличаются от захвата глюкозы, зависимого от сокращения, инсулина, AMPK или p38 MAPK, но дополняют его. пути [23,25].
NO стимулирует окисление глюкозы в скелетных и сердечных мышцах, печени и жировой ткани через цГМФ-зависимые механизмы.
Жирные кислоты
Повышенная физиологическая передача сигналов NO / цГМФ усиливает катаболизм жирных кислот [13]. Он ускоряет липолиз адипоцитов, одновременно стимулируя окисление жирных кислот в скелетных и сердечных мышцах за счет активации AMPK и экспрессии PGC-1α [26].
Потребление кислорода
NO снижает потребность миоцитов в энергии [23] на
• снижает сократимость. NO снижает чувствительность миофиламента к Ca 2+ за счет нитрозирования целевых белков, подавления субмаксимальной и изометрической силы скелетных мышц, уменьшения скорости сокращения и ускорения релаксации;
• подавление метаболизма.
НЕТ снижает гликолиз. Он снижает митохондриальное дыхание, распад креатинфосфата и перенос высокоэнергетических фосфатов.
Сократительная дисфункция
Отказ сердечной помпы — это опасная для жизни реакция на тяжелое воспаление при миокардите, отторжении трансплантата сердца, сепсисе или травме. Избыточная индукция миокарда iNOS / NO / cGMP / cGK имеет глубокий отрицательный инотропный эффект [27], так как
• ингибирует аэробные ферменты, включая CcOX,
• снижает уровни цАМФ, тем самым снижая приток Ca 2+ через L-тип Ca 2+ каналов и
• фосфорилирует тропонин I, снижая чувствительность миофиламентов к Ca 2+ .
Потеря миоцитов
Болезни человека, от сердечной недостаточности до рака, вызывают катаболизм скелетных мышц за счет провоспалительной индукции чрезмерного iNOS / NO, что ухудшает дифференцировку миоцитов и связано с апоптозом миоцитов. Также существует значительная связь между распространением iNOS, апоптозом кардиомиоцитов и кардиомиопатией.
Сосудистая сеть
Сосудистый NO продуцируется эндотелиальными клетками.
Расширение сосудов
NO является наиболее мощным эндогенным сосудорасширяющим средством, в основном, проводящим сосуды, а не микрососуды.
Передача сигналов NO / cGMP / cGK выполняет вазодилатацию за счет
• аутокринного увеличения NO и BH 4 в эндотелии [9],
• паракринной релаксации нижележащих гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) на
( 1) снижение цитоплазматических концентраций Ca 2+ и
(2) снижение чувствительности миофибриллярного Ca 2+ [9,24].
NO опосредует вазодилатацию, опосредованную потоком, и противодействует вазоконстрикторным эффектам. Он противодействует жесткости сосудов и снижает кровяное давление.NO является критическим модулятором кровотока, сосудистого тонуса и артериального давления [28].
Восстановление сосудов и ангиогенез
Эндотелий постоянно подвергается механическим, химическим или ишемическим воздействиям.
В месте повреждения эндотелиальные стволовые клетки и клетки-предшественники костного мозга (EPC) участвуют в процессах восстановления, нормализуя функцию эндотелия. NO защищает функциональную способность EPC участвовать в восстановлении сосудов и ангиогенезе [29].
Ингибирование активации тромбоцитов
NO подавляет активацию, агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелию через цГМФ-зависимые [9] и -независимые механизмы.
Окислительный стресс
Физиологический уровень NO снижает окислительный стресс. NO подавляет производство супероксида, инактивируя НАДН / НАДФН оксидазу. NO увеличивает эндогенный антиоксидантный потенциал, индуцируя эндотелиальную супероксиддисмутазу (SOD), внеклеточную SOD в VSMC, миокардиальную SOD, митохондриальный синтез S-нитрозоглутатиона [11] и активность тиоредоксина [30], тем самым препятствуя окислительной инактивации NO. NO ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).
Напротив, индукция высоких уровней NO / iNOS является очень прооксидантной.
NO, реагируя с супероксидом, образует окислитель анион пероксинитрит (ONOO — ):
NO + O 2 — · → ONOO —
Пероксинитрит вызывает перекисное окисление липидов и нитрозирование аминокислотных остатков в клетке. мембраны, передача сигналов и выживаемость клеток [30]. Пероксинитрит также оказывает провоспалительное действие.
Противовоспалительное и антиатерогенное действие
Физиологические уровни NO обладают противовоспалительным действием. Предотвращая активацию провоспалительных цитокинов, NO защищает кровеносные сосуды от эндогенного повреждения, препятствуя ранним и более поздним стадиям атерогенеза сосудов кондуита [28].NO
• задерживает старение эндотелиальных клеток и провоспалительную передачу сигналов, связанных со старением,
• снижает апоптоз эндотелиальных клеток,
• ингибирует транскрипцию ядерного фактора-B,
• ингибирует окислительно-восстановительную адгезию клеток сосудов, индуцированную цитокинами -1, молекула внутриклеточной адгезии-1 и хемоаттрактантный белок моноцитов-1, предотвращающий адгезию лейкоцитов к эндотелию,
• снижает проницаемость эндотелия, уменьшая приток окисленных липопротеинов в стенку сосудов,
• препятствует миграции лейкоцитов в сосуды стенка за счет снижения экспрессии факторов, включая молекулы поверхностной адгезии CD11 / CD18 и P-селектин,
• сильно подавляет активацию воспалительных клеток и активность моноцитов,
• блокирует миграцию VSMC,
• препятствует пролиферации VSMC,
• подавляет синтез и секрецию протеиназ внеклеточного матрикса, которые разрушают белки внеклеточного матрикса,
• увеличивает экспрессию тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ,
• ингибирует трансактивацию гена, регулируемую трансформирующим фактором роста β / Smad [31,32].
Причины пониженного содержания NO
Пониженная биоактивность NO отражает дисбаланс между его синтезом и распадом. Также может быть нарушена реакция VSMC на NO. При этом задействованные патофизиологические механизмы многофакторны и различаются по этиологии.
Снижение экспрессии eNOS
При запущенной ишемической болезни сердца (ИБС) экспрессия eNOS может быть снижена из-за снижения транскрипции и / или вызванной цитокинами или липидами нестабильности мРНК eNOS [33], нарушающей высвобождение NO.
Снижение активности eNOS
Полиморфизм гена
Полиморфизм гена eNOS, такой как Glu298 → Asp, может снизить активность фермента и базальную продукцию NO. Эта замена ответственна за значительную частоту эндотелиальной дисфункции, гипертонии, вазоспастической стенокардии, ИБС и сердечно-сосудистой смертности [34].
Аргиназа
L -Дефицит аргинина встречается редко, но может возникать при повышенном метаболизме L -аргинина.
Аргиназы гидролизуют L -аргинин, тем самым снижая активность eNOS, конкурируя за L -аргинин.Аргиназа играет важную роль в патогенезе снижения NO и эндотелиальной дисфункции с провоспалительными состояниями, старением и такими заболеваниями, как сахарный диабет (СД) [35].
Асимметричный диметиларгинин
Эндогенно продуцируемые конкурентные ингибиторы L -аргинина, такие как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и N-монометиларгинин, могут создавать относительный дефицит природного субстрата для eNOS, тем самым сокращая выработку NO. Эти эндогенные ингибиторы активности NOS могут быть ответственны за эндотелиальную дисфункцию у людей с факторами риска ИБС и / или ИБС [9,33].
Пониженная доступность кофактора
BH 4 очень подвержен окислению. Дефицит BH 4 разъединяет NOS, тем самым снижая выход NO, увеличивая продукцию ROS и вызывая эндотелиальную дисфункцию [9].
Уменьшение периода полураспада NO
После высвобождения период полураспада NO уменьшается из-за окислительного стресса, вызывая эндотелиальную дисфункцию.
Супероксид поглощает NO с образованием пероксинитрита и других прооксидантов [33]. Миелопероксидаза каталитически потребляет NO.
Смешанные эффекты
Окислительный стресс также подавляет выработку NO, нарушая экспрессию и активность eNOS. Окисленный ЛПНП напрямую инактивирует NO и снижает высвобождение NO [31].
Воспаление
Воспаление снижает биодоступность NO [32].
Фактор некроза опухоли — α . Провоспалительный фактор некроза опухоли (TNF) -α подавляет экспрессию eNOS. Он подавляет производство NO, опосредованное напряжением сдвига. TNF-α и интерлейкин-1β увеличивают экспрессию iNOS с перекрестной активацией протеинкиназы A, подавляя экспрессию cGK.TNF-α увеличивает окислительный стресс за счет увеличения экспрессии NADH / NADPH, подрывая биодоступность NO [36].
Ангиотензин II. Провоспалительная активация ангиотензина II сильно увеличивает прооксидантный стресс за счет стимуляции сосудистых / лейкоцитарных НАДН / НАДФН.
Он также снижает действие NO / cGMP / cGK за счет стимуляции фосфодиэстеразы (PDE), которая увеличивает гидролиз cGMP, снижая уровни и действие cGMP / cGK [9].
Эндотелин-1. Высокий уровень воспалительного эндотелина (ЕТ) -1 снижает продукцию NO за счет действия рецептора ЕТA.ЕТ-1 также индуцирует эндотелиальный НАДН / НАДФН, увеличивая окислительный стресс за счет биодоступности NO.
Rho / Rho Kinase. Воспалительные цитокины и вазоконстрикторы передают сигнал через киназу RhoA / Rho. Киназа RhoA / Rho подавляет как активность, так и экспрессию eNOS, вызывая быстрое и продолжительное снижение продукции NO [24].
Глюкокортикоиды. Стресс-активация кортизола значительно снижает экспрессию eNOS дозозависимым образом и снижает вызванное агонистами высвобождение NO.Глюкокортикоиды также нарушают синтез BH 4 .
Инсулинорезистентность
В нормальных физиологических условиях инсулин стимулирует выработку NO в эндотелиальных клетках.
Резистентность к инсулину вызывает нарушения внутриклеточной передачи сигнала, которые снижают биодоступность NO:
нарушение пути фосфатидилинозитол-3-киназа-Akt
↓
снижение активации eNOS
↓
снижение биодоступности NO.
Например, модель на мышах для нокаута рецептора инсулина или IRS-1, в дополнение к ожидаемым метаболическим дефектам, вызывает нарушение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и гипертензии.У IRS-1/2-нулевых мышей развивается атеросклероз. Мутация IRS-1 (Arg792) создает аномальную вазореактивность, более низкую экспрессию eNOS и более высокую частоту ИБС [37].
По мере того, как инсулинорезистентность ухудшается и прогрессирует до метаболического синдрома, компоненты синдрома вторично ухудшают биодоступность NO [38], как показано в таблице 1.
Таблица 1
Факторы, снижающие биодоступность NO
Напряжение сдвига
Физиологически Наиболее важными детерминантами образования NO и местной регуляции кровотока являются напряжение сдвига жидкости и пульсирующее растяжение.
Напряжение ламинарного сдвига, тангенциальная механическая сила увлечения, создаваемая потоком жидкости по эндотелиальной поверхности, является одним из наиболее важных физиологических стимулов для высвобождения NO из сосудистого эндотелия [39]. Напряжение ламинарного сдвига вызывает множественные синергетические механизмы повышения NO
• быстро, активируя eNOS и высвобождение NO для расширения кровеносных сосудов, снижая напряжение сдвига до нормального, и
• хронически, увеличивая экспрессию eNOS.
Функция эндотелия сохраняется при устойчивом ламинарном потоке приблизительно 12 дин / см 2 на эндотелии или колебательном потоке, который остается однонаправленным.
Производство NO и функция эндотелиальных клеток нарушены
• застой,
• низкий чистый поток,
• низкое напряжение сдвига примерно 0,4 дин / см 2 ,
• турбулентность,
• локальные градиенты сдвига ,
• быстро меняющийся поток и
• колебательный поток с реверсированием потока,
, которые способствуют воспалительной активации, окислительному стрессу и атерогенезу [40].
Кроме того, снижение эластичности артериальной стенки и более высокое пульсовое давление отрицательно влияют на влияние сигнала потока на стенку сосуда.
Хотя вся сосудистая сеть подвержена идентичным факторам риска, ранний атеросклероз развивается в областях бифуркаций, ветвей и внутренних искривлений, где характеристики кровотока являются сложными и связаны с нарушенными и / или низкими условиями напряжения сдвига. Присутствие системных факторов риска дополнительно изменяет региональный эндотелиальный фенотип и очаговую предрасположенность к атеросклерозу [40].
Бездействие. Отсутствие физической активности связано с низким чистым кровотоком, низким напряжением сдвига и застоем.Бездействие порождает дефицит NO, резистентность к инсулину и ее воспалительные и катаболические пути. Продолжительный отдых снижает экспрессию eNOS и нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию [41]. Даже кратковременный сидячий образ жизни нарушает функцию эндотелия в отсутствие других сердечно-сосудистых факторов риска.
Старение клеток. Стареющие клетки обладают провоспалительной, прооксидантной и инсулинорезистентностью. С возрастом старение клеток становится преобладающей причиной нарушения биодоступности NO.Связанная со старением кардиометаболическая дисфункция в значительной степени усугубляется бездействием.
Факторы сердечно-сосудистого риска
Все традиционные, а также новые маркеры сердечно-сосудистого риска, включая
• отсутствие физической активности,
• увеличение веса и ожирение,
• состояние после приема пищи с высоким содержанием жиров и углеводов,
• оксидантный стресс,
• инфекция / воспаление, повышенный уровень С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов,
• психический стресс,
• инсулинорезистентность, гипергликемия, метаболический синдром, DM,
• дислипидемия,
• гипергликемия ,
• гипертония,
• семейный анамнез преждевременного атеросклеротического заболевания,
• установленная ИБС, периферическое / цереброваскулярное заболевание и сердечная недостаточность,
• возраст и
• потребление сигарет,
активируют различные пути, которые нарушают НЕТ биодоступности [42].
Проявления восстановленного NO
Пониженная физиологическая сигнализация NO и повышенное образование супероксида дисфункциональными NOS являются патогенами и вносят вклад в клиническое течение кардиометаболического заболевания [43].
Нарушение функции сосудов
Нарушение биодоступности NO является ключевым признаком сосудистой дисфункции [42].
Эндотелиальная дисфункция
Снижение биодоступности NO ослабляет NO-зависимую вазодилатацию, индуцированную потоком в проводящих и резистентных сосудах, определяя эндотелиальную дисфункцию [42].
Нарушение биодоступности NO и эндотелиальная дисфункция являются необходимой первой стадией перехода от нормальной функции сосудов к сужению сосудов, воспалению, атерогенезу, явному атеросклерозу и тромбозу. Аномальный плечевой или коронарный вазодилататорный ответ эндотелия на усиление кровотока является основным независимым предиктором прогрессирования атероматозного заболевания и частоты сердечно-сосудистых событий у лиц с риском ИБС [42].
Сужение сосудов
Снижение биодоступности NO приводит к потере других эндогенных вазодилататоров, в том числе гиперполяризующего фактора эндотелия и простациклина, с увеличением количества вазоконстрикторов [42].
Индуцированная потоком вазодилатация ослабевает с возрастом из-за нарушения биодоступности NO и усиления вазоконстрикции, одного из самых ранних маркеров сосудистой дисфункции. У пациентов с гиперхолестеринемией и коронарным атеросклерозом коронарные и системные артерии могут сужаться во время упражнений, что отражает как потерю сосудорасширяющей способности, так и повышенную чувствительность к вазоконстрикторам, таким как норадреналин и ЕТ-1 [39].
Мыши с дефицитом гена eNOS страдают гипертонией [44].Снижение передачи сигналов NO способствует клиническому течению системной и легочной гипертензии. Разработка ЕТ-1, сосудосуживающих простаноидов и ангиотензина II вызывает сокращение VSMC, задержку соли и воды и митогенные эффекты, способствуя развитию гипертензии [42].
Воспаление
Нарушение Биодоступность NO способствует воспалению. Воспаление сосудов увеличивается у мышей eNOS (- / -) [45]. Повышающая регуляция и активация ядерного фактора-B и протеина-активатора-1 инициируют высвобождение воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерлейкин-1.По мере того как Т-лимфоциты мигрируют в интиму сосудов, они продуцируют дополнительные цито- и хемотаксические факторы, а также молекулы адгезии, чтобы рекрутировать VSMC и моноциты, инициируя атерогенез [42].
Атерогенез
Биодоступность NO обратно пропорциональна прогрессированию атероматозного сосудистого заболевания [43].
Дисфункциональный эндотелий порождает эндотелиальный фенотип, который способствует ремоделированию сосудов. Хронически недостаточная активность NO способствует утолщению медиального слоя, гиперплазии миоинтимы и увеличению жесткости сосудов кондуита [42].
В отсутствие NO продолжающаяся выработка провоспалительных факторов способствует дальнейшей адгезии Т-клеток и моноцитов, образованию пенистых клеток, перевариванию внеклеточного матрикса, миграции и пролиферации VSMC, инициируя и ускоряя образование атеросклеротических бляшек [33].
Атеротромбоз
Недостаточная активность NO в сосудах приводит к потере антитромботических факторов. Снижается экспрессия тромбомодулина на клеточной поверхности, что ослабляет антикоагуляцию.Сниженный уровень NO и простациклин способствует усиленной активации и агрегации тромбоцитов [42].
Дефицит NO увеличивает протромботические факторы. Увеличивается продукция фибринолитического антагониста ингибитора активатора плазминогена-1 [42]. Дисфункциональные эндотелиальные клетки вырабатывают мощный тканевой фактор коагулянта. Эти события повышают риск атеротромбоза, особенно на более поздних стадиях заболевания, что приводит к разрыву бляшек, образованию тромбов и острым ишемическим синдромам [33,43].
Частота сердечно-сосудистых событий среди пациентов с тяжелой коронарной эндотелиальной дисфункцией составляет 14% в течение 2 лет наблюдения и примерно 20% в течение 8 лет, по сравнению с <5% для лиц с нормальной функцией эндотелия [13].
Аномальный метаболизм в мышцах
Аномальная функция NOS / NO снижает содержание митохондрий в мышцах, окислительное фосфорилирование и аэробную нагрузочную способность [39].
Мутантные eNOS-null (- / -) мыши имеют сниженный митохондриогенез и скорость метаболизма, но ускоренный набор веса по сравнению с дикими типами.Их мозг, почки, печень, сердце и икроножные мышцы демонстрируют заметно уменьшенное содержание и размер митохондрий при значительно более низком потреблении кислорода и содержании АТФ. Заметно более низкое бета-окисление в субарколеммальных митохондриях таких мышей связано со значительным увеличением содержания эктопических внутримиоцеллюлярных липидов по сравнению с контролем, что является риском развития инсулинорезистентности [2].
Дисфункциональная передача сигналов NO способствует снижению способности к физической нагрузке при инсулинорезистентности: в то время как дисфункциональная NOS снижает опосредованное NO рекрутирование капилляров, питательный скелетный кровоток и поглощение глюкозы во время упражнений, инсулинорезистентность снижает перфузию мышц, поглощение глюкозы и восстановление гликогена во время восстановления, снижая функциональную активность.
физическая нагрузка, анаэробный порог и пиковое потребление кислорода.Он также снижает термогенез, вызванный приемом пищи, вызывая тенденцию к увеличению веса по сравнению с людьми с нормальным метаболизмом [23].
Инсулинорезистентность
Дисфункциональная БДУ связывает сосудистые и метаболические пути, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания [44]. Дефицитный NO участвует в патогенезе инсулинорезистентности. Состояния резистентности к инсулину приводят к снижению экспрессии БДУ эндотелия и скелетных мышц с пониженной активностью [23].
Потеря экспрессии NOS в эндотелиальных и скелетных мышцах вызывает инсулинорезистентность, гиперлипидемию и нарушение стимулируемого инсулином захвата глюкозы [44].Мыши eNOS (- / -) инсулинорезистентны [45] с повышенным уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот. Снижение доступности NO, вызванное введением ADMA мышам дикого типа, снижает чувствительность к инсулину в течение нескольких часов.
Пониженная биодоступность NO и эндотелиальная дисфункция развиваются на ранней стадии, до непереносимости углеводов, и могут представлять собой раннюю связь не только с инсулинорезистентностью и гипергликемией, но и с кардиометаболическими патофизиологическими последствиями метаболического синдрома.
NO-направленная терапия
Физиологические уровни NO играют ключевую роль в метаболическом и сердечно-сосудистом гомеостазе. Хорошо сохранившаяся передача сигналов NO предсказывает хорошую митохондриальную функцию, толерантность к физической нагрузке, эндотелиальную функцию, чувствительность к инсулину и отсутствие кардиометаболических заболеваний.
В условиях дефицита системного NO экзогенная доставка NO является привлекательным вариантом для улучшения кардиометаболического здоровья. Ряд изменений образа жизни и медицинских вмешательств, которые увеличивают биодоступность NO, также улучшают чувствительность к инсулину и кардиометаболический риск и являются высокоэффективными методами лечения сердечно-сосудистых заболеваний [46].
NO имеет общую черту с историей Златовласки; хотя слишком мало — это плохо, слишком много — разрушительно. НИКАКАЯ биодоступность не должна быть правильной.
Диета
Системные уровни NO генерируются не только за счет эндогенных NOS.
Диета — это безопасный и недорогой способ увеличения биодоступности NO.
Ограничение калорийности индуцирует экспрессию eNOS и образование цГМФ. Это сопровождается усиленной экспрессией Sirt1 и митохондриогенезом [17,47].
Полифенолы черного, зеленого, улун или белого чая, включая галлат эпигаллокатехина, способствуют каталитической активности eNOS. Употребление чая может обратить вспять эндотелиальную дисфункцию и положительно повлиять на контроль веса и чувствительность к инсулину.
Полифенолы красного вина, включая ресвератрол, кверцетин и галловую кислоту, усиливают экспрессию eNOS и продукцию NO, что, в свою очередь, значительно усиливает функцию циркулирующих EPC, оказывая положительный кардиометаболический эффект.
Употребление какао, богатого флавонолами, увеличивает циркулирующий NO с васкулопротекторным и инсулино-сенсибилизирующим действием.В целом флавоноиды, полученные из фруктов и овощей, повышают биологическую активность NO.
Потребление зеленых листовых овощей повышает уровень васкулопротекторных нитрозосоединений.
Овощи, основной источник нитратов в рационе, повышают уровень биоактивных оксидов азота в тканях и плазме крови, повышая кровяное давление и обращая вспять предиабетический фенотип.
Exercise
Кардиометаболические потери от бездействия обратимы даже у пожилых людей [1]. Поскольку скелетные мышцы представляют собой наиболее многочисленную ткань, за исключением чрезмерного увеличения жировой ткани, адаптации в скелетных, сердечных мышцах и сосудистой системе NO являются причиной многих значительных кардиометаболических преимуществ тренировок.
Тренировка с упражнениями увеличивает экспрессию и активацию эндотелиальной и скелетной БДУ, полностью согласовывая более высокое энергоснабжение с повышенным спросом. Вызванное упражнениями повторяющееся увеличение ламинарного сдвигового кровотока, а также диффузии ацетилхолина из нервно-мышечных соединений, усиливает передачу сигналов NO, эндотелиальную функцию, плотность капилляров и питательный кровоток, одновременно регулируя окислительный метаболизм, скорость метаболизма, чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы и снижая инцидент DM.
Упражнения ослабляют опосредованную норэпинефрином аномальную вазоконстрикцию коронарных сосудов даже у пациентов с ИБС и повышают парасимпатическое воздействие на сердце.
Повышение NO, опосредованное физическими упражнениями, также улучшает целостность теломеров и эффективность митохондрий, снижая окислительный стресс и провоспалительную передачу сигналов.
Эффект от упражнений наиболее выражен в сосудистых руслах, затрагивающих рабочие группы мышц. Однако из-за изменений частоты сердечных сокращений, пульсового давления, вязкости и кровотока связанное с физической нагрузкой напряжение сдвига сосудов системно повышает биоактивность NO, в том числе у пациентов с артериальной гипертензией, ИБС и сердечной недостаточностью [39].
Интенсивность
Умеренные упражнения (25–75% максимального потребления кислорода) повышают уровни нитритов / нитратов в плазме, активность СОД и функцию эндотелия. Легкие упражнения не влияют. Однако интенсивные физические тренировки (максимальное потребление кислорода> 75%) усиливают окислительный стресс, сводя на нет пользу от упражнений.
Время
НИКАКИЕ тренировочные адаптации снижают артериальное давление в состоянии покоя всего через 4 недели [23]:
• Краткосрочные адаптации в основном сосредоточены на NO-опосредованном расширении сосудов.
• Более длительные (от недель до лет) адаптации влекут за собой NO-опосредованное ремоделирование сосудов, например увеличение диаметра сосудов.
Фармакологические подходы к увеличению NO
Вдыхание NO используется в ограниченном количестве, например, при легочной гипертензии и у новорожденных.
Чаще всего используются донорские препараты NO, включая органические нитраты и нитропруссид натрия, для обеспечения стабильной доставки NO для его сосудистых / гемодинамических эффектов в ряде приложений, включая стенокардию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, гипертонический криз или эректильную функцию. дисфункция.Их долгосрочное использование ограничивается развитием проблем с толерантностью к нитратам и токсичностью.
NO позволила разработать новые доноры NO с различными режимами или скоростью высвобождения NO. Однако, несмотря на значительные исследовательские усилия, ни один новый донор NO не получил одобрения для клинического использования [8].
Ряд лекарств действительно увеличивают биодоступность NO или его последующую передачу сигналов.
Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента
Традиционно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) проявляют свое действие, подавляя превращение ангиотензина I в ангиотензин II, тем самым уменьшая местные, сосудистые и системные побочные эффекты последнего.
Ингибиторы АПФ также улучшают продукцию NO эндотелиального происхождения, функцию эндотелия, релаксацию VSMC и эластичность сосудов, оказывая благотворное влияние на гемодинамику. Ингибиторы АПФ
• снижают инактивацию оксидантами NO,
• повышают уровни брадикинина, увеличивая продукцию NO,
• повышают экспрессию и активность eNOS,
• снижают уровни ADMA в плазме и
• повышают уровни нитратов и нитритов в плазме .
Хотя они не могут обратить вспять атеросклероз, ингибиторы АПФ клинически стабилизируют и замедляют прогрессирование атерогенеза, уменьшая клинические сердечно-сосудистые события и инсульт.Ингибиторы АПФ улучшают чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, а также снижают частоту впервые возникшего СД 2 типа у лиц с высоким риском до 14% [48].
Блокада рецептора ангиотензина II
Хотя механизмы действия ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) различаются, их клинические эффекты схожи, и БРА обладают многими полезными эффектами ингибиторов АПФ.
БРА улучшают функцию эндотелия, обратную эндотелиальную дисфункцию и обладают васкулопротекторным действием, вероятно, из-за антагонизма сосудистой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы со снижением опосредованных рецептором AT 1 эффектов, снижением окислительного стресса, противовоспалительной модуляцией, снижением уровней в плазме ADMA и повышенная биодоступность NO.
Сопутствующее повышение уровней ангиотензина II в плазме и тканях при терапии БРА может обеспечивать защиту сосудов также за счет беспрепятственной стимуляции рецептора AT 2 , эффекты которой могут частично опосредоваться посредством образования NO и брадикинина.
Эти благоприятные сосудистые эффекты также наблюдаются у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС и не зависят от эффекта снижения артериального давления.
БРА улучшают чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе и снижают вероятность возникновения нового СД 2 типа [49].
β-Адренергическая блокада
Вазодилатирующие β-адреноблокаторы третьего поколения обладают благоприятным метаболическим и васкулопротекторным действием. Различные препараты обладают различными эффектами:
• Небиволол, β-блокатор, высоко селективный в отношении β1-адренорецепторов, вызывает расширение сосудов за счет увеличения активности eNOS, высвобождения NO, биодоступности и эндотелиальной функции. Он снижает активность NADH / NADPH и окислительный стресс, повышает уровень адипонектина и снижает системную инсулинорезистентность [50].
• Целипролол, селективный β1-блокатор, стимулирует экспрессию eNOS и обладает β2-стимулирующими свойствами. Он вызывает расширение сосудов и может улучшить действие инсулина.
• Карведилол — блокатор α1-, β1- и β2-адренорецепторов, усиливающий активность eNOS. Обладает вспомогательной сосудорасширяющей способностью, противоишемическим и антиоксидантным действием. Карведилол улучшает функцию эндотелия и чувствительность к инсулину и может снизить заболеваемость СД 2 типа.
Ингибиторы ФДЭ-5
Ингибиторы ФДЭ-5, которые включают силденафил, варденафил и тадалафил, могут иметь потенциальную пользу для здоровья сосудов и обмена веществ [51].
PDE-5 присутствует в большом количестве в большинстве сосудистых русел, особенно в VSMC кавернозного тела и легочной артерии. ФДЭ-5 опосредует распад цГМФ.
За счет увеличения внутриклеточного цГМФ ингибирование ФДЭ-5 оказывает сильное вазодилататорное действие. Ингибиторы PDE-5 могут также улучшать экспрессию и активность eNOS и высвобождать эндогенные вазодилататоры, такие как аденозин и брадикинин, которые, в свою очередь, могут запускать высвобождение NO. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 эффективно усиливают кровоток в половом члене и снижают сопротивление легочных сосудов и используются в терапии эректильной дисфункции и легочной гипертензии соответственно.
Ингибиторы ФДЭ-5 защищают эндотелиальную функцию в целом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ИБС. Они могут оказывать антиоксидантное действие и улучшать чувствительность к инсулину и функцию β-клеток поджелудочной железы.
Ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMGCoA) редуктазы, также называемые статинами, являются единственными гиполипидемическими препаратами, которые убедительно доказали свою эффективность в спасении жизней. . В систематическом обзоре 97 рандомизированных контролируемых исследований гиполипидемических вмешательств использование статинов было наиболее благоприятной фармакологической стратегией снижения уровня липидов, которая снижала риски общей и сердечной смертности.
Как следует из названия, статины ингибируют HMG-CoA редуктазу, которая катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина в печени, превращение HMG-CoA в мевалонат. За счет конкурентного связывания с печеночной HMG-CoA редуктазой статины препятствуют синтезу холестерина и изопреноидов.
Эффекты статинов на дислипидемию не учитывают всех наблюдаемых улучшений в снижении сосудистого риска. eNOS играет важную роль в обеспечении их полезных плейотропных эффектов.Однако статины могут различаться по своей эффективности для увеличения высвобождения NO:
• в эндотелиальных клетках статины увеличивают период полужизни мРНК eNOS без изменения транскрипции гена eNOS;
• статины могут увеличивать активность eNOS за счет усиления фосфорилирования eNOS с помощью Akt;
• статины могут усиливать активацию eNOS, способствуя индуцированной агонистом ассоциации eNOS с шаперонным белком теплового шока 90;
• статины предотвращают подавление активности eNOS окисленными ЛПНП, а
• статины снижают уровни кавеолина плазмалеммы, тем самым снижая опосредованное кавеолином ингибирование eNOS [52].
Ингибирование iNOS
Слишком малое количество NO в течение длительного времени вызывает кардиометаболические нарушения. С другой стороны, острая воспалительная индукция iNOS, например, во время сепсиса, анафилактического или кардиогенного шока или отторжения трансплантата, резко повышает уровень NO.
Избыточный NO нарушает функцию митохондрий и является цитотоксическим. Он может вызывать глубокую вазодилатацию, рефрактерную гипотензию, острую катехоламинорезистентную сердечную помпу и отказ нескольких конечных органов [22].
Ожидается, что такая острая гемодинамическая декомпенсация выиграет от ингибирования избыточной продукции NO. В отличие от пагубного воздействия неселективного ингибирования NOS, избирательное ингибирование iNOS может иметь терапевтические перспективы. В различных исследованиях на животных избирательное ингибирование iNOS, по-видимому, ослабляет дисфункцию органов, вызванную сепсисом, и улучшает выживаемость [53].
Заключение
Состояние сосудов и метаболизм взаимосвязаны. Анаболический метаболизм требует не только поступления питательных веществ, но и доставки по сосудам питательных веществ и анаболических гормонов, таких как инсулин, к тканям-мишеням.
И рецептор инсулина, и NOS экспрессируются в эндотелии сосудов, где они регулируют тонус сосудов, а также в скелетных и сердечных мышцах, где они участвуют в метаболических процессах.
Фактически, рецептор инсулина и БДУ тесно связаны анатомически и функционально. Взаимно инсулин активирует NOS, тогда как передача сигналов NO / cGMP / cGK увеличивает чувствительность к инсулину. Неудивительно, что сохранение нормальной передачи сигналов NO коррелирует с опосредованным инсулином гомеостазом глюкозы.
Напротив, стресс и воспаление — это катаболические процессы. Воспалительные процессы отдают приоритет использованию питательных веществ инсулино-независимыми иммунными органами за счет потребностей инсулинозависимых тканей, таких как мускулатура. Воспаление порождает не только резистентность к анаболическому действию инсулина, но и сосудистую дисфункцию с нарушением доставки питательных веществ, по сути, параллельное нарушение метаболической-сосудистой инсулина и передачи сигналов NO. Эта связь между NO и передачей сигналов инсулина проиллюстрирована моделями нокаута мышиного рецептора инсулина или IRS-1, которые развивают эндотелиальную дисфункцию вместе с инсулинорезистентностью.
Это также очевидно на мышиных моделях с нокаутом eNOS, которые приобретают инсулинорезистентность вместе с эндотелиальной дисфункцией. На практике эндотелиальная дисфункция снижает чувствительность к инсулину, инсулинорезистентность ухудшает функцию эндотелия, а степень эндотелиальной дисфункции коррелирует с тяжестью инсулинорезистентности и способствует ее ухудшению.
Таким образом, любой субстрат хронического стресса и воспаления, даже связанный с возрастом, будет иметь параллельные проявления дисфункциональной передачи сигналов NO и инсулинорезистентности, влияющих на многие ткани, включая сосудистую сеть, миокард и мускулатуру.Последующая сосудистая дисфункция и метаболические нарушения со временем перерастают в кардиометаболические заболевания, как показано в таблице 2.
Таблица 2
Параллельное развитие сосудистых и метаболических заболеваний
Серьезный характер кардиометаболических заболеваний требует профилактических и терапевтических мер. Терапевтические изменения образа жизни, такие как ограничение калорий, поддержание оптимальной массы тела, противовоспалительная диета, богатая полифенолами, нитратами и нитрозо-соединениями, и регулярные умеренные физические нагрузки — это стратегии, которые увеличивают биодоступность NO и эффективно предотвращают и / или обращают вспять системные прогрессирование кардиометаболических нарушений.
Кроме того, для эффективной профилактики или вмешательства могут потребоваться фармакологические меры. Доказанные доноры NO используются при лечении стенокардии, кардиомиопатии или легочной гипертензии, но не применяются при инсулинорезистентном метаболическом заболевании. Тем не менее, сложная связь NO-инсулин дает основание для будущих исследований методов лечения таких заболеваний на основе NO. Возможные методы лечения могут быть нацелены на высвобождение небольших физиологических количеств NO, или увеличение экспрессии / активности конституциональной NOS, или усиление регуляции нижестоящей передачи сигналов NO-cGMP.
В настоящее время ряд фармакологических вмешательств, включая статины, ингибиторы АПФ / БРА и вазодилатирующие β-блокаторы, одновременно усиливают биоактивность NO и эндотелиальную функцию в сочетании с улучшением чувствительности к инсулину. Многие из них доказали свою пользу в улучшении прогноза сердечно-сосудистой системы, снижении макрососудистых заболеваний и смертности, а также в снижении риска развития СД 2 типа.
Комбинированная терапия с такими агентами, если она показана, может демонстрировать не только дополнительные положительные эффекты, но и положительный синергизм.
Список литературы
- Spier SA, Delp MD, Stallone JN, Dominguez JM 2nd, Muller-Delp JM: Тренировки с физической нагрузкой усиливают вызванную потоком вазодилатацию в артериях сопротивления скелетных мышц у старых крыс: роль PGI2 и оксида азота.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: h4119 – h4127.
- Клементи Э, Нисоли Э: Оксид азота и митохондриальный биогенез: ключ к долгосрочному регулированию клеточного метаболизма. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2005; 142: 102 – e110.
- Марш Н., Марш А. Краткая история нитроглицерина и оксида азота в фармакологии и физиологии.Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 313-319.
- Нобелевская премия по физиологии и медицине. Nobelprize.org. 2012. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/.
- Игнарро LJ: Предисловие к этому специальному выпуску журнала по химии и биологии оксида азота. Arch Pharm Res 2009; 32: 1099–1101.
- Коне BC, Kuncewicz T, Zhang W, Yu ZY: Взаимодействие белков с синтазами оксида азота: контроль правильного времени, нужного места и нужного количества оксида азота. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F178 – F190.
- Lundberg JO: Метаболиты оксида азота и сердечно-сосудистые заболевания.Маркеры, посредники или и то, и другое? Дж. Ам Колл Кардиол 2006; 47: 580–581.
- Миллер М. Р., Мегсон Иллинойс: Последние разработки в препаратах-донорах оксида азота. Br J Pharmacol 2007; 151: 305–321.
- Munzel T, Feil R, Mulsch A, Lohmann SM, Hofmann F, Walter U: Физиология и патофизиология сосудистой передачи сигналов, контролируемых гуанозин-3 ‘, 5’-циклической монофосфат-зависимой протеинкиназой.Circulation 2003; 108: 2172–2183.
- Лима Б., Forrester MT, Hess DT, Stamler JS: S-нитрозилирование в передаче сигналов сердечно-сосудистой системы. Circ Res 2010; 106: 633–646.
- Parihar MS, Nazarewicz RR, Kincaid E, Bringold U, Ghafourifar P: Ассоциация митохондриальной активности синтазы оксида азота с комплексом дыхательной цепи I. Biochem Biophys Res Commun 2008; 1; 366: 23–28.
- Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A: Свободные радикалы, митохондрии и окисленные липиды: новая роль в передаче сигнала в сосудистых клетках. Circ Res 2006; 99: 924–932.
- Nisoli E, Carruba MO: оксид азота и митохондриальный биогенез.J Cell Sci 2006; 119: 2855–2862.
- Дедкова Е.Н., Блаттер Л.А.: Модуляция митохондриального Са2 + оксидом азота в культивируемых эндотелиальных клетках сосудов крупного рогатого скота. Am J Physiol Cell Physiol 2005; 289: C836 – C845.
- Erusalimsky JD, Moncada S: Оксид азота и митохондриальная передача сигналов: от физиологии к патофизиологии.Артериосклер Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2524–2531.
- Дюшен MR: Роль митохондрий в здоровье и болезнях. Диабет 2004; 53 (приложение 1): S96 – S102.
- Guarente L: Митохондрии — связующее звено старения, ограничения калорий и сиртуинов? Cell 2008; 132: 171–176.
- Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A: Свободные радикалы, митохондрии и окисленные липиды: новая роль в передаче сигнала в сосудистых клетках. Circ Res 2006; 99: 924–932.
- Зенебе В.Дж., Назаревич Р.Р., Парихар М.С., Гафурифар П. Гипоксия / реоксигенация изолированных митохондрий сердца крысы вызывает высвобождение цитохрома с и окислительный стресс; доказательства участия митохондриальной синтазы оксида азота.J Mol Cell Cardiol 2007; 43: 411–419.
- Мицуиси М. , Мияшита К., Ито Н: цГМФ спасает митохондриальную дисфункцию, вызванную глюкозой и инсулином в миоцитах. Биохимия Биофиз Рес Коммуна 2008; 21; 367: 840–845.
- Rakhit RD, Mojet MH, Marber MS, Duchen MR: Митохондрии как мишени для защиты, индуцированной оксидом азота, во время имитации ишемии и реоксигенации в изолированных кардиомиоцитах новорожденных.Circulation 2001; 103: 2617–2623.
- Краузер ЭД: Митохондриальная дисфункция при септическом шоке и синдроме полиорганной недостаточности. Митохондрия 2004; 4: 729–741.
- Kingwell BA: Регуляция метаболизма, опосредованная оксидом азота, во время упражнений: влияние тренировок на здоровье и сердечно-сосудистые заболевания. FASEB J 2000; 14: 1685–1696.
- Бегум Н., Санду О.А., Ито М., Ломанн С.М., Смоленский А.: Активная киназа Rho (ROK-альфа) связывается с субстратом-1 рецептора инсулина и ингибирует передачу сигналов инсулина в гладкомышечных клетках сосудов. Дж. Биол. Хим. 2002; 277: 6214–6222.
- Хигаки Ю., Хиршман М.Ф., Фуджи Н., Гудиер Л.Дж .: Оксид азота увеличивает поглощение глюкозы посредством механизма, отличного от инсулина и путей сокращения в скелетных мышцах крыс.Диабет 2001; 50: 241–247.
- Jobgen WS, Fried SK, Fu WJ, Meininger CJ, Wu G: Регулирующая роль пути аргинина-оксида азота в метаболизме энергетических субстратов. J Nutr Biochem, 2006; 17: 571–588.
- Финкель М.С., Оддис К.В., Джейкоб Т.Д., Уоткинс С.К., Хаттлер Б.Г., Симмонс Р.Л.: Отрицательные инотропные эффекты цитокинов на сердце, опосредованные оксидом азота.Наука 1992; 257: 387–389.
- Hayden MR, Tyagi SC: Сахарный диабет 2 типа — это сосудистое заболевание (атеросклеропатия) с гипергликемией — поздним проявлением? Роль БДУ, NO и окислительно-восстановительного стресса. Кардиоваск Диабетол 2003; 2: 2.
- Aicher A, Heeschen C, Mildner-Rihm C, Urbich C, Ihling C, Technau-Ihling K, Zeiher AM, Dimmeler S: Существенная роль эндотелиальной синтазы оксида азота для мобилизации стволовых клеток и клеток-предшественников. Нат Мед 2003; 9: 1370–1376.
- Левонен А.Л., Патель Р.П., Брукс П., Го Ю.М., Джо Х., Партасарати С., Андерсон П.Г., Дарли-Усмар В.М.: Механизмы передачи клеточных сигналов оксидом азота и пероксинитритом: от митохондрий до киназ МАР. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал 2001; 3: 215–229.
- Förstermann U: Оксид азота и окислительный стресс при сосудистых заболеваниях.Арка Пфлюгерса 2010; 459: 923–939.
- Kim F, Pham M, Maloney E, Rizzo NO, Morton GJ, Wisse BE, Kirk EA, Chait A, Schwartz MW: воспаление сосудов, инсулинорезистентность и снижение выработки оксида азота предшествуют возникновению периферической инсулинорезистентности. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1982–1988.
- Кук JP: Вызывает ли ADMA эндотелиальную дисфункцию? Артериосклер Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2032–2037.
- Коломбо М.Г., Андреасси М.Г., Парадосси Ю., Ботто Н., Манфреди С., Мазетти С., Росси Г., Клерико А., Бьяджини А. Доказательства ассоциации общего варианта гена синтазы эндотелия оксида азота (Glu298 → полиморфизм Asp) с наличием , степень и тяжесть ишемической болезни сердца.Сердце 2002,87: 525–528.
- Ромеро MJ, Platt DH, Tawfik HE, Labazi M, El-Remessy AB, Bartoli M, Caldwell RB, Caldwell RW: Дисфункция коронарных сосудов, вызванная диабетом, связана с повышенной активностью аргиназы. Circ Res 2008; 102: 95–102.
- Ким Ф., Галлис Б., Корсон М. А.: TNF-альфа ингибирует поток и передачу сигналов инсулина, приводя к продукции NO в эндотелиальных клетках аорты.Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1057 – C1065.
- Дандона П., Альджада А., Чаудхури А., Моханти П., Гарг Р.: Метаболический синдром. Комплексная перспектива, основанная на взаимодействии ожирения, диабета и воспаления. Циркуляция 2005; 111: 1448–1454.
- Hsueh WA, Quinones MJ: Роль эндотелиальной дисфункции в инсулинорезистентности. Am J Cardiol 2003; 92 (приложение): 10J – 17J.
- Kingwell BA: Регуляция метаболизма, опосредованная оксидом азота, во время упражнений: влияние тренировок на здоровье и сердечно-сосудистые заболевания. FASEB J 2000; 14: 1685–1696.
- Davies PF, Civelek M, Fang Y, Guerraty MA, Passerini AG: Эндотелиальная гетерогенность, связанная с региональной атерозависимостью и адаптацией к нарушенному кровотоку in vivo.Семин Тромб Хемост 2010; 36: 265–275.
- Суворава Т. , Лауэр Н., Койда Г.: Отсутствие физической активности вызывает эндотелиальную дисфункцию у здоровых молодых мышей. Дж. Ам Колл Кардиол 2004; 44: 1320–1327.
- Либби П. Воспаление при атеросклерозе.Природа 2002; 420: 868–874.
- Widlansky ME, Gokce N, Keaney JJ, Vita JA: Клинические последствия эндотелиальной дисфункции. Дж. Ам Колл Кардиол 2003; 42: 1149–1160.
- Duplain H, Burcelin R, Sartori C, Cook S, Egli M, Lepori M, Vollenweider P, Pedrazzini T, Nicod P, Thorens B, Scherrer U: инсулинорезистентность, гиперлипидемия и гипертония у мышей, лишенных эндотелиальной синтазы оксида азота. Circulation 2001; 104: 342–345.
- Rizzo NO, Maloney E, Pham M, Luttrell I, Wessells H, Tateya S, Daum G, Handa P, Schwartz MW, Kim F: Снижение передачи сигналов NO-cGMP способствует воспалению сосудов и резистентности к инсулину, вызванной кормлением с высоким содержанием жиров. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2010; 30: 758–765.
- Zhang Y, Janssens SP, Wingler K, Schmidt HH, Moens AL: Модуляция эндотелиальной синтазы оксида азота: новая сердечно-сосудистая терапевтическая стратегия. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H634 – H646.
- Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO: ограничение калорий способствует биогенезу митохондрий, вызывая экспрессию eNOS. Наука 2005; 310: 314–317.
- Jankowski P, Safar ME, Benetos A: Плейотропные эффекты лекарств, ингибирующих систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Curr Pharm Des 2009; 15: 571–584.
- Javed U, Deedwania PC: Блокаторы рецепторов ангиотензина: новая роль у пациентов с высоким риском.Cardiol Clin 2008; 26: 507–526.
- Камп О, Метра М., Бугатти С., Беттари Л., Дей Кас А., Петрини Н., Дей Кас Л. : Небиволол: гемодинамические эффекты и клиническое значение комбинированной бета-блокады и высвобождения оксида азота. Наркотики 2010; 70: 41–56.
- Schwartz BG, Levine LA, Comstock G, Stecher VJ, Kloner RA: Сердечное использование ингибиторов фосфодиэстеразы-5.J Am Coll Cardiol 2012; 59: 9–15.
- Liao JK, Laufs U: Плейотропные эффекты статинов. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89–118.
- Heemskerk S, Masereeuw R, Russel FG, Pickkers P: Селективное ингибирование iNOS для лечения острого повреждения почек, вызванного сепсисом. Нат Рев Нефрол 2009; 5: 629–640.
Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2005; 142: 102 – e110.
Arch Pharm Res 2009; 32: 1099–1101.
Р., Мегсон Иллинойс: Последние разработки в препаратах-донорах оксида азота. Br J Pharmacol 2007; 151: 305–321.
Biochem Biophys Res Commun 2008; 1; 366: 23–28.
Am J Physiol Cell Physiol 2005; 289: C836 – C845.
, Мияшита К., Ито Н: цГМФ спасает митохондриальную дисфункцию, вызванную глюкозой и инсулином в миоцитах. Биохимия Биофиз Рес Коммуна 2008; 21; 367: 840–845.
FASEB J 2000; 14: 1685–1696.
J Nutr Biochem, 2006; 17: 571–588.
Нат Мед 2003; 9: 1370–1376.
Артериосклер Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1982–1988.
Circ Res 2008; 102: 95–102.
Am J Cardiol 2003; 92 (приложение): 10J – 17J.
, Лауэр Н., Койда Г.: Отсутствие физической активности вызывает эндотелиальную дисфункцию у здоровых молодых мышей. Дж. Ам Колл Кардиол 2004; 44: 1320–1327.
Circulation 2001; 104: 342–345.
Наука 2005; 310: 314–317.
: Небиволол: гемодинамические эффекты и клиническое значение комбинированной бета-блокады и высвобождения оксида азота. Наркотики 2010; 70: 41–56.
Нат Рев Нефрол 2009; 5: 629–640.Автор Контакты
T. Barry Levine, MD
ABLE Medical Consulting
Pittsburgh, PA 15217 (USA)
Электронная почта [email protected]
Подробности статьи / публикации
Предварительный просмотр первой страницы
Получено: 13 февраля 2012 г.
Принято: 1 марта 2012 г.
Опубликовано онлайн: 19 июня 2012 г.
Дата выпуска: июнь 2012 г.
Количество страниц для печати: 14
Количество рисунков: 0
Количество столов: 2
ISSN: 0008-6312 (печатный)
eISSN: 1421-9751 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.
karger.com/CRD
Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности
Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений.
и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.
Каталитическое окисление оксида азота (NO) на различных катализаторах: обзор
Оксиды азота (в основном NO) являются одними из основных загрязнителей воздуха, которые вызывают ряд экологических проблем, таких как фотохимический смог, кислотные дожди и дымка.
Каталитическое окисление NO до NO 2 рассматривается как ключевой этап ликвидации NO x . В последние десятилетия для возможного применения были разработаны различные катализаторы окисления NO, которые можно разделить на четыре категории, а именно катализаторы на носителе (включая благородные металлы и оксиды металлов), оксиды металлов, перовскитовые катализаторы и катализаторы на основе углерода. Кроме того, также были включены катализаторы «быстрой СКВ», которые были эффективны для окисления NO.В этой статье сделан обзор последних достижений в разработке катализаторов и дана оценка каталитических свойств при окислении NO. Также были подчеркнуты механистические исследования и допуск SO 2 / H 2 O. Наконец, были представлены перспективы и будущее направление катализаторов окисления NO.
У вас есть доступ к этой статье
Подождите, пока мы загрузим ваш контент.
..
Что-то пошло не так. Попробуй снова?Amazon.com: NO-OX-ID A-Special — Смазка для электрических контактов — Защищает металлы от ржавчины и коррозии — Деталь № 10203: Industrial & Scientific
Я получил кое-что из этого, чтобы попытаться защитить несколько поверхностей, где диэлектрик может быть плохим (например, соединители с низким усилием зажима.) Я надеялся, что он будет чрезвычайно проводящим, но похоже, что он проводит только в очень тонких количествах и в остальном работает в значительной степени как диэлектрик (например, имеет очень низкую вязкость, так что его можно вытолкнуть из разъемов). сказал, что он действительно улучшает проводимость очень хорошо в очень небольших количествах (так, например, если я вставлю два вывода мультиметра в материал, он покажет слишком высокое сопротивление, чтобы что-то показать, но если я нанесу крошечные кусочки на сами выводы , это значительно улучшает фактическое качество их соединения, делая меньше усилий, необходимых для того, чтобы заставить их прочитать что-либо при прямом контакте.
)Что я до сих пор узнал, работая с этим, так это то, что он лучше всего работает, если вы его нагреете так, чтобы он тек. Это проникает во все маленькие поры на металлической поверхности (да, металлы содержат поры и неровности, слишком маленькие, чтобы их можно было увидеть без большого увеличения, несмотря на то, насколько гладкими они могут казаться), и это ключевой момент для защиты от коррозии в большей степени, чем что-нибудь еще. Таким образом, я могу растопить немного, а затем очень легко стереть ее (так что, вероятно, это невероятно тонкая пленка, но большая ее часть находится в тех неровностях и порах, где защита наиболее необходима, поскольку влага может проникнуть и остаться.Я считаю, что ватные палочки прекрасно подходят для того, чтобы доставить его туда, где я хочу, а затем этот свет очистить.
До сих пор я использовал его на многих проводниках малой мощности, таких как разъемы TRS 3,5 мм. Я обнаружил, что если я вытащу вату почти полностью из ватной палочки, я смогу даже попасть внутрь женских разъемов (о чем я беспокоюсь больше всего, так как это слабое звено, так как вы можете легко заменить штекерные разъемы, но женский разъемы намного сложнее, а иногда и невозможно изменить.
) Нанесите воск, снимите воск. Связи кажутся намного более плавными, и я верю, что теперь они прослужат намного дольше. Кроме того, у меня все еще есть несколько вещей, использующих RCA-соединения, и я определенно обнаружил некоторые признаки окисления (пока, к счастью, только снаружи), так что не время слишком рано, чтобы положить туда эти вещи …
ЕДИНСТВЕННАЯ вещь, которую я не нравится в том, что он не выдерживает ужасно высоких температур. Я не нашел никаких точных спецификаций, но один человек сказал 85 (я полагаю, по Фаренгейту?), Что в любом случае не кажется невозможным.Конечно, когда я использую тепловую пушку, он очень быстро растворяется в почти свободно текущую жидкость. Это ограничивает множество потенциальных приложений, в которых есть риск утечки. С чем-то вроде коаксиального привинчиваемого разъема все было бы хорошо даже снаружи, но я немного подозреваю клеммы аккумулятора (где я слышал, как люди говорят, что токопроводящие смазки действительно текут в достаточно горячих условиях.
Какое-то время я буду пробовать с диэлектриком повсюду вокруг него, но No-Ox внутри фактических клеммных разъемов, где проводимость имеет наибольшее значение, и мне просто нужно подождать и посмотреть.Хотелось бы, чтобы у него был более высокий рабочий диапазон — что-то, что могло бы работать, по крайней мере, в достаточно жарких условиях. Похоже, что вместо этого вы должны использовать диэлектрическую смазку.
оксидов азота | Национальный кадастр загрязнителей
Описание
Оксиды азота — это смесь газов, состоящая из азота и кислорода. Двумя наиболее токсикологически значимыми соединениями являются оксид азота (NO) и диоксид азота (NO 2 ). К другим газам, относящимся к этой группе, относятся окись азота (или закись азота, N 2 O) и пятиокись азота (NO 5 ).
Двуокись азота производится для производства азотной кислоты. Большая часть азотной кислоты используется в производстве удобрений, а часть используется в производстве взрывчатых веществ как для военных, так и для горнодобывающих целей.
Сведения о веществе
Название вещества: Оксиды азота
Номер CASR: N / A
Молекулярная формула: NO, NO 2 , N 2 O и N 2 O 5
Синонимы: NO: оксид азота, оксид азота, оксид азота, монооксид азота
NO 2 : диоксид азота
Физические свойства
НЕТ: резкий, душистый, бесцветный газ
Температура плавления: -163.6 ° С
Температура кипения: -151,8 ° C
Относительная плотность: 1,04 (воздух = 1)
NO2: красновато-коричневый газ с раздражающим запахом.
Температура плавления: -9,3 ° C
Температура кипения: 21,15 ° C
Плотность пара: 1,58
Химические свойства
NO горит только при нагревании водородом и образует азотную кислоту (сильную кислоту) при растворении в воде.
NO 2 плохо растворяется в воде с образованием азотистой кислоты (слабой кислоты).
Дополнительная информация
Национальный реестр загрязнителей ( NPI ) содержит данные для всех источников выбросов оксидов азота в Австралии.
Описание
Низкий уровень оксидов азота может раздражать глаза, нос, горло и легкие, что может приводить к кашлю, одышке, усталости и тошноте. Воздействие также может привести к скоплению жидкости в легких в течение 1-2 дней после воздействия. Вдыхание высоких уровней оксидов азота может вызвать быстрое жжение, спазмы и отек тканей в горле и верхних дыхательных путях, снижение оксигенации тканей, скопление жидкости в легких и, возможно, даже смерть.
Контакт с кожей или глазами с высокой концентрацией оксидов азота или жидкого диоксида азота может привести к серьезным ожогам.
Вход в тело
Оксиды азота могут вдыхаться или абсорбироваться через кожу.
Воздействие
Большинство людей подвергаются воздействию оксидов азота при вдыхании загрязненного воздуха.
Люди, живущие рядом с источниками горения, такими как угольные электростанции или в районах интенсивного использования автотранспорта, или в домохозяйствах, которые сжигают много древесины или используют керосиновые обогреватели или газовые плиты, могут подвергаться воздействию более высоких уровней оксидов азота.Рабочие, занятые на объектах, где используются сварочные материалы, производят азотную кислоту или определенные взрывчатые вещества, могут вдыхать оксиды азота во время своей работы.
Двуокись азота и окись азота содержатся в табачном дыме.
Стандарты воздействия на рабочем месте
Safe Work Australia устанавливает стандарты воздействия на рабочем месте свинца и его соединений через стандарты воздействия на рабочем месте загрязняющих веществ, переносимых по воздуху. Эти стандарты подходят только для использования на рабочих местах и не ограничиваются какой-либо конкретной отраслью или операцией.Убедитесь, что вы понимаете, как интерпретировать стандарты, прежде чем использовать их.
Двуокись азота
- Максимальное восьмичасовое средневзвешенное значение (TWA): 3 части на миллион (5,6 мг / м 3 )
- Максимальный предел кратковременного воздействия (STEL): 5 частей на миллион (9,4 мг / м 3 )
Оксид азота
- Максимальное восьмичасовое средневзвешенное значение (TWA): 25 частей на миллион (31 мг / м 3 )
Закись азота
- Максимальное восьмичасовое средневзвешенное значение (TWA): 25 частей на миллион (45 мг / м 3 )
Рекомендации по питьевой воде
Австралийские директивы по питьевой воде включают следующие рекомендации по приемлемому качеству воды:
Нитриты
- Максимум 3 миллиграмма на литр воды для медицинских целей
Нитраты
- Максимум 50 миллиграммов на литр воды в медицинских целях для младенцев в возрасте до трех месяцев, в противном случае — 100 миллиграммов на литр воды.
Описание
Избыточный уровень оксидов азота, особенно диоксида азота (NO 2 ), может вызвать гибель растений и корней и повредить листья многих сельскохозяйственных культур. NO 2 — повреждающий компонент фотохимического смога. Чрезмерные уровни повышают кислотность дождя (снижают pH) и, таким образом, понижают pH поверхностных и грунтовых вод и почвы. Пониженный pH может иметь пагубные последствия, возможно, даже смерть, для множества биологических систем.
Вход в окружающую среду
Оксиды азота являются частью биогеохимического круговорота азота и обнаруживаются в воздухе, почве и воде.
В атмосфере оксиды азота быстро уравновешиваются диоксидом азота (NO 2 ), который в конечном итоге образует кислотный дождь. В стратосфере оксиды азота играют решающую роль в поддержании уровня озона. Озон образуется в результате фотохимической реакции между диоксидом азота и кислородом.
Где это заканчивается
Оксиды азота быстро разлагаются при взаимодействии с другими веществами, содержащимися в воздухе.
Двуокись азота может образовывать азотную кислоту на солнечном свете и является основным компонентом кислотных дождей, тропосферного озона и смога. Оксиды азота реагируют в почве и воде с образованием азотной кислоты.
Экологические директивы
В 1999 г. были установлены следующие стандарты качества атмосферного воздуха для диоксида азота:
Период усреднения 1 час, максимум 0.12 частей на миллион, с максимально допустимым превышением 1 день в год.
Период усреднения 1 год, максимум 0,03 частей на миллион.
Отраслевые источники
Промышленными источниками оксидов азота являются электроснабжение, горнодобывающая промышленность, добыча нефти и газа, обрабатывающая промышленность и производство нефти.
Диффузные источники и промышленные источники, включенные в данные о диффузных выбросах
Разнообразные виды сельскохозяйственной деятельности (выращивание и кормление животных) и лесоводство (как выжигание, так и вырубка) увеличивают скорость естественных процессов, приводящих к образованию оксидов азота.
Сжигание топлива, например, нагревание и курение сигарет, также являются диффузными источниками оксидов азота.
Природные источники
Биологический круговорот азота включает процессы, которые производят оксид азота и закись азота в качестве промежуточных продуктов.
Термические процессы в атмосфере (во время молний или лесных пожаров) приводят к образованию оксидов азота.
Источники транспорта
Окислы азота присутствуют в выхлопных газах всех транспортных средств, включая автомобили, газонокосилки, судоходство / катание на лодках, самолеты и железные дороги.
Потребительские товары
Нитратосодержащие удобрения содержат оксиды азота.
Источники, использованные при подготовке данной информации
- Агентство по токсичным веществам и реестру заболеваний (ASTDR), ToxFAQs: оксиды азота, по состоянию на май 2007 г.
- Межправительственная группа экспертов по изменению климата (2001 г.), Изменение климата: Рабочая группа 1: Научная основа (глава 4), по состоянию на май 2007 г.
- Merck and Co. 2006, Merck Index, 14-е издание, США.
- Национальный кадастр загрязнителей (1999 г.), Контекстная информация.
- Офис Австралийского совета по безопасности и компенсации, Стандарты воздействия: оксид азота, по состоянию на май 2007 г.
- Офис Австралийского совета по безопасности и компенсации, Стандарты воздействия: диоксид азота, по состоянию на май 2007 г.
- Офис Австралийского совета по безопасности и компенсации, Стандарты воздействия: закись азота, по состоянию на май 2007 г.
- Техническая консультативная группа 1999 г., Заключительный отчет Национальному совету по охране окружающей среды.
- United Nations, International Chemical Safety Cards: оксид азота, по состоянию на май 2007 г.
- United Nations, International Chemical Safety Cards: двуокись азота, по состоянию на май 2007 г.
- United Nations, International Chemical Safety Cards: закись азота, по состоянию на февраль 2007 г.
- Агентство по охране окружающей среды США.
